Journal of Cellular Biochemistry

Các tế bào gốc trung mô (MSC) thu được từ tủy xương ở người trưởng thành có khả năng phân chia, và các thế hệ tế bào con của chúng có khả năng biệt hóa thành nhiều kiểu hình trung mô khác nhau, chẳng hạn như tế bào tạo xương, tế bào sụn, tế bào cơ, tế bào nền tủy xương, fibroblast gân dây chằng và tế bào mỡ. Ngoài ra, các tế bào MSC này còn tiết ra một loạt các cytokine và yếu tố tăng trưởng với cả hoạt động ngoại tiết và nội tiết. Những yếu tố sinh học hoạt động được tiết ra này ức chế hệ thống miễn dịch tại chỗ, ngăn chặn sự hình thành mô sẹo (sự hình thành sẹo), và tự chết tế bào, đồng thời tăng cường sự hình thành mạch máu và kích thích quá trình phân chia tế bào và biệt hóa của các tế bào sửa chữa hay tế bào gốc có trong mô. Những tác động này, được gọi là tác động dinh dưỡng, khác biệt với việc tế bào MSC phân biệt trực tiếp thành mô sửa chữa. Nhiều nghiên cứu đã thử nghiệm sử dụng các tế bào MSC trong các mô hình nhồi máu (tim bị tổn thương), đột quỵ (não), hoặc mô hình tái sinh sụn lệ đã được xem xét trong bối cảnh tác động dinh dưỡng do MSC trung gian trong quá trình sửa chữa mô. J. Cell. Biochem. 98: 1076–1084, 2006. © 2006 Wiley‐Liss, Inc.

Chữa lành gãy xương là một quá trình sửa chữa chuyên biệt sau sinh, phản ánh những khía cạnh của sự phát triển xương trong phôi thai. Mặc dù nhiều cơ chế phân tử điều khiển sự phân hóa và tăng trưởng tế bào trong quá trình phát triển phôi thai cũng xuất hiện trong quá trình chữa lành gãy xương, các quá trình này diễn ra trong một môi trường sau sinh mà độc đáo và khác biệt so với môi trường tồn tại trong thời kỳ phát triển phôi thai. Bài báo Bài viết triển vọng này sẽ nhấn mạnh một số quá trình sinh học trung tâm được cho là thiết yếu trong sự phân hóa và tăng trưởng của các mô xương trong thời kỳ phôi thai, và xem xét vai trò chức năng của những quá trình này trong quá trình chữa lành gãy xương. Các khía cạnh cụ thể của việc chữa lành gãy xương sẽ được xem xét liên quan đến sự phát triển phôi thai là: (1) cấu trúc giải phẫu của mô hạt gãy xương khi nó phát triển trong quá trình chữa lành; (2) nguồn gốc của các tế bào gốc và các tín hiệu hình thành giúp thúc đẩy quá trình sửa chữa; (3) vai trò của môi trường sinh cơ học trong việc điều khiển sự phân hóa tế bào trong suốt quá trình sửa chữa; (4) vai trò của ba nhóm yếu tố hòa tan chính, cytokine gây viêm, siêu họ TGF-β và các yếu tố sinh mạch trong quá trình sửa chữa; và (5) mối quan hệ giữa các thành phần di truyền điều khiển khối lượng xương và quá trình tái cấu trúc với các cơ chế điều khiển sửa chữa mô xương trong phản ứng với gãy xương. J. Cell. Biochem. 88: 873–884, 2003. © 2003 Wiley‐Liss, Inc.

Quá trình thay thế xương ở bộ xương trưởng thành được gọi là tái cấu trúc. Khi xương bị loại bỏ bởi tế bào hủy xương (osteoclasts), xương mới được hình thành bởi tế bào tạo xương (osteoblasts) tại cùng một vị trí, vì yêu cầu chịu lực không thay đổi. Xương thường được thay thế vì nó quá cũ để thực hiện chức năng của mình, chủ yếu là cơ học ở xương vỏ và chủ yếu hỗ trợ cho cân bằng nội môi và tạo máu ở xương xốp. Quá trình tái cấu trúc luôn bắt đầu trên bề mặt xương bất động, được tách ra khỏi tủy xương bởi các tế bào lót phẳng, là một trong hai dạng cuối cùng của sự biệt hóa tế bào tạo xương. Các tế bào lót là những người kiểm soát, có khả năng được thông báo về nhu cầu tái cấu trúc, và có thể thực hiện hoặc trung gian cho tất cả bốn thành phần của quá trình kích hoạt của nó - lựa chọn và chuẩn bị vị trí, tuyển dụng các tế bào tiền thân tế bào hủy xương đơn nhân, sự nảy mầm của các mao mạch mới, và thu hút các tế bào tiền thân hủy xương đến vị trí đã chọn nơi chúng gộp lại thành các tế bào hủy xương nhiều nhân.

Tại xương vỏ, quá trình tái cấu trúc xương osteon được thực hiện bởi một cấu trúc phức tạp và độc đáo, đơn vị đa dạng cơ bản (BMU) bao gồm một cụm cắt của các tế bào hủy xương ở phía trước, một cụm đóng được lót bởi các tế bào tạo xương ở phía sau, cùng với mô liên kết, mạch máu và dây thần kinh lấp đầy khoang. BMU duy trì kích thước, hình dáng và tổ chức nội bộ của nó trong nhiều tháng khi nó di chuyển qua xương theo một hướng kiểm soát. Các nhân tế bào hủy xương cá thể có tuổi thọ ngắn, quay vòng khoảng 8% mỗi ngày, được thay thế bởi các tế bào tiền thân tế bào hủy xương mới bắt nguồn từ tủy xương và di chuyển trong tuần hoàn đến vị trí tiêu hủy. Việc lấp đầy xương tại mỗi vị trí cắt ngang liên tiếp được thực hiện bởi một nhóm tế bào tạo xương, có thể bắt nguồn từ tiền thân trong mô liên kết địa phương, tất cả được tập hợp trong một khung thời gian hẹp, tại vị trí đúng và theo hướng đúng với bề mặt. Mỗi nhóm tế bào tạo xương hình thành xương nhanh nhất tại giai đoạn khởi đầu và dần dần chậm lại. Một số tế bào tạo xương bị chôn vùi trở thành tế bào xương ở giữa (osteocytes), một số chết đi, và số còn lại dần dần đảm nhận hình dáng của các tế bào lót. Xương xốp dễ tiếp cận hơn để nghiên cứu so với xương vỏ, nhưng có hình dạng hình học phức tạp. Mặc dù quá trình tái cấu trúc tuân theo cùng một trình tự kích hoạt bề mặt, tiêu hủy và hình thành, tổ chức ba chiều của nó rất khó để hình dung từ các mẫu mô học hai chiều. Tuy nhiên, kích thước trung bình của các vị trí tiêu hủy, các vị trí hình thành và các đơn vị cấu trúc hoàn thiện tăng dần, như ở xương vỏ, cho thấy BMU xương xốp di chuyển trên bề mặt, đào một rãnh thay vì một đường hầm, nhưng vẫn duy trì kích thước, hình dáng và bản sắc cá nhân của nó thông qua việc liên tục tuyển dụng các tế bào mới, giống như ở xương vỏ, một quá trình có thể được hình dung như là tái cấu trúc bán osteon. Kết luận rằng tất cả các quá trình tái cấu trúc được thực hiện bởi các BMUs riêng lẻ có những hàm ý quan trọng cho sinh học xương, vì nhiều câu hỏi về cách thức hoạt động của các BMUs không thể được trả lời chỉ bằng cách nghiên cứu các sinh vật nguyên vẹn hoặc các hệ thống tế bào tách biệt. Nhiều bước khác nhau trong quá trình tái cấu trúc và nhiều yếu tố ảnh hưởng đến từng bước đã được xác định, nhưng rất ít điều được biết về cách thức quá trình này được điều chỉnh trong cơ thể sống để đạt được các mục đích sinh học của nó; hầu hết các yếu tố đã được nghiên cứu cho đến nay có khả năng mang tính cho phép hơn là quy định. Dựa trên mô hình khái niệm BMU đã được đề xuất, nhiều thí nghiệm in vitro là có liên quan đến sự tăng trưởng, định hình và sửa chữa xương, nhưng không phải cho quá trình tái cấu trúc trong bộ xương trưởng thành. Tiến bộ hơn nữa trong việc hiểu biết sinh lý học in vivo sẽ yêu cầu việc xác định biểu hiện gen ở các tế bào cá thể để được liên kết với tổ chức không gian và thời gian của BMU. Điều này có khả năng chỉ có thể thực hiện cho tái cấu trúc osteon trong xương vỏ, trong đó, nhờ vào tính đơn giản về hình học, các BMUs riêng lẻ có thể được quan sát một cách nhất quán trong các mặt cắt hai chiều, dọc. © 1994 Wiley‐Liss, Inc.

Cbfa1/Runx2 là một yếu tố phiên mã quan trọng cần thiết cho sự biệt hóa nguyên bào xương và hình thành xương. Tuy nhiên, các con đường tín hiệu điều chỉnh hoạt động của Runx2 mới chỉ bắt đầu được hiểu rõ. Những sự không nhất quán giữa mức độ mRNA hoặc protein của Runx2 và hoạt động phiên mã của nó gợi ý rằng việc sửa đổi sau phiên mã và/hoặc tương tác giữa các protein có thể điều chỉnh yếu tố này. Runx2 có thể bị phosphoryl hóa và kích hoạt bởi con đường kinase được hoạt hóa bởi mitogen (MAPK). Con đường này có thể được kích thích bởi nhiều tín hiệu khác nhau bao gồm những tín hiệu do ma trận ngoại bào (ECM) khởi đầu, các yếu tố tăng trưởng tạo xương như các protein hình thành xương (BMPs) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào xơ-2 (FGF-2), tải trọng cơ học và các hormone như hormone cận giáp (PTH). Protein kinase A (PKA) cũng có thể phosphoryl hóa/kích hoạt Runx2 trong một số điều kiện nhất định. Ngoài ra, hoạt động của Runx2 được tăng cường bằng các tương tác giữa các protein, như thấy được với các tương tác Runx2/AP-1 do PTH kích thích và các tương tác Runx2/Smads do BMP trung gian. Các cơ chế tương tác với Runx2 khá phức tạp, bao gồm sự gắn kết của các thành phần khác nhau như các yếu tố AP-1 và protein Smads đến các vùng DNA riêng biệt trong các trình khởi động của gen mục tiêu và các tương tác vật lý trực tiếp giữa Runx2 và các yếu tố AP-1/Smad. Các sửa đổi sau phiên mã như phosphoryl hóa có thể ảnh hưởng đến các tương tác giữa Runx2 và các yếu tố hạt nhân khác. Những phát hiện này gợi ý rằng Runx2 đóng một vai trò trung tâm trong việc phối hợp nhiều tín hiệu liên quan đến sự biệt hóa nguyên bào xương. © 2002 Wiley‐Liss, Inc.

Điện thẩm thấu là một hiện tượng thú vị của màng tế bào với nhiều ứng dụng sinh học hiện có cùng một số ứng dụng có khả năng. Mặc dù việc đưa DNA vào là ứng dụng phổ biến nhất, điện thẩm thấu của các tế bào được tách rời cũng đã được sử dụng cho (1) việc giới thiệu các enzyme, kháng thể và các chất phản ứng sinh hóa khác cho các thử nghiệm bên trong tế bào; (2) nạp sinh hóa chọn lọc cho một loại tế bào kích thước lớn hơn trong sự hiện diện của nhiều tế bào nhỏ hơn; (3) giới thiệu virus và các hạt khác; (4) tiêu diệt tế bào trong điều kiện không độc hại; và (5) chèn các đại phân tử màng vào màng tế bào. Gần đây, điện thẩm thấu mô bắt đầu được khám phá, với những ứng dụng tiềm năng bao gồm (1) cải thiện hóa trị liệu khối u ung thư, (2) liệu pháp gen, (3) cung cấp thuốc qua da, và (4) lấy mẫu không xâm lấn để đo lường sinh hóa. Như được hiểu hiện nay, điện thẩm thấu là một hiện tượng màng thực sự phổ quát xảy ra trong tế bào và màng kế hoạch nhân tạo. Đối với các xung ngắn (μs đến ms), điện thẩm thấu xảy ra nếu điện áp xuyên màng, U(t), đạt từ 0.5 đến 1.5 V. Trong trường hợp của các tế bào được tách rời, độ lớn xung là 10³–10⁴ V/cm. Những xung này gây ra sự cố điện trở hồi phục (REB), kèm theo một sự gia tăng đáng kể trong việc vận chuyển phân tử qua màng. REB dẫn đến việc xả màng nhanh chóng, với U(t) tăng cao quay trở lại giá trị thấp trong vài micro giây sau xung. Tuy nhiên, quá trình phục hồi màng có thể chậm hơn rất nhiều. Một căng thẳng tế bào liên quan thường xảy ra, có lẽ là do sự xâm nhập và thoát hóa học dẫn đến sự mất cân bằng hóa học, điều này cũng góp phần vào việc sống sót hoặc chết của tế bào. Các hiện tượng cơ bản, hiểu biết hiện tại về cơ chế, và các ứng dụng hiện có và tiềm năng được tóm tắt ngắn gọn.

Các khối u tuyến tiền liệt ở người (PCa) có sự biến đổi lớn về khả năng di căn đến xương. Việc xác định các phân tử liên quan đến các kiểu hình hung hãn sẽ giúp xác định các phân nhóm của PCa và cuối cùng dẫn đến các chiến lược điều trị tốt hơn. Chất hoá học yếu tố môi trường xuất phát từ mô - 1 (SDF-1 hay CXCL12) và thụ thể của nó CXCR4 hiện đã được biết đến là điều chỉnh sự di chuyển và tồn tại của một loạt các loại tế bào bình thường và ác tính, bao gồm ung thư vú, ung thư tuyến tụy, u nguyên bào thần kinh, và các loại khác. Cuộc điều tra hiện tại mở rộng các nghiên cứu trước đây của chúng tôi bằng cách xác định biểu hiện của CXCR4 và CXCL12 ở người thông qua việc sử dụng các vi mạch mô có mật độ cao được xây dựng từ các mẫu lâm sàng obtained từ một nhóm hơn 600 bệnh nhân. Dữ liệu này cho thấy biểu hiện protein CXCR4 gia tăng đáng kể trong các khối u tại chỗ và di căn. Ở cấp độ RNA, các khối u PCa ở người cũng biểu hiện CXCR4 và thông điệp, nhưng nhìn chung, chúng không khác biệt đáng kể cho thấy sự điều chỉnh sau phiên mã của thụ thể đóng vai trò chính trong việc điều hòa biểu hiện protein. Những quan sát tương tự cũng được thực hiện đối với thông điệp CXCL12, nhưng ở trường hợp này, nhiều thông điệp CXCL12 hơn được biểu hiện bởi các tổn thương di căn so với mô bình thường. Các dòng tế bào PCa cũng biểu hiện mRNA CXCL12 và điều chỉnh biểu hiện mRNA để đáp ứng với CXCL12 và tiết ra protein hoạt động sinh học. Hơn nữa, kháng thể trung hòa CXCL12 làm giảm sự tăng sinh của các tế bào khối u LNCaP C4-2B và PC3 di căn đến xương. Những cuộc điều tra này cung cấp thông tin mới quan trọng về cơ sở phân tử về cách mà tế bào khối u có thể 'hướng' đến xương và các cơ chế có thể giải thích cho sự phát triển của chúng trong các cơ quan đích đã chọn.

Các metalloproteinase ma trận thuộc về một gia đình các enzyme phụ thuộc vào kẽm có khả năng phân hủy các thành phần của ma trận ngoại bào và màng đáy. Sự biểu hiện của chúng được điều chỉnh lớn bởi các cytokine và yếu tố tăng trưởng, và liên quan đến các sản phẩm gen của các gia đình oncogen Fos và Jun. Sau khi được kích hoạt ở ngoài (khoảng) tế bào, hoạt động của chúng có thể được kiểm soát thêm bởi các chất ức chế đặc hiệu của metalloproteinase trong mô. Một sự cân bằng đúng giữa các cơ chế điều chỉnh này là cần thiết để đảm bảo quá trình tái cấu trúc ma trận trong các quá trình sinh lý bình thường như phát triển phôi, nhưng sự biểu hiện quá mức của các enzyme này có thể khởi động hoặc góp phần vào các tình huống bệnh lý như sự phân hủy sụn trong viêm khớp dạng thấp hoặc sự tiến triển và di căn của khối u. Việc phân định các cơ chế biểu hiện gen của metalloproteinase và các chất ức chế metalloproteinase, hiểu biết về cách thức tương tác của chúng và đặc trưng hóa các mẫu biểu hiện của chúng trong các mô ở các trạng thái bình thường và bệnh lý sẽ dẫn đến các chiến lược điều trị mới để chống lại những tác động xấu của các metalloproteinase ma trận trong bệnh lý ở người.