Endocrine-Related Cancer

MicroRNA (miRNA hoặc miRs) là các RNA không mã hóa nhỏ có khả năng điều chỉnh sự biểu hiện gen ở mức độ phiên mã. Chứng cứ hiện nay cho thấy một phần lớn của bộ gen người được điều chỉnh bởi microRNA, và nhiều báo cáo đã chỉ ra rằng sự biểu hiện microRNA bị rối loạn trong ung thư người. Gia đình microRNA let-7, lần đầu tiên được phát hiện ở Caenorhabditis elegans, được bảo tồn chức năng từ giun đến người. Gia đình let-7 của người có 13 thành viên nằm trên chín nhiễm sắc thể khác nhau, và nhiều loại ung thư ở người có sự biểu hiện let-7 bị rối loạn. Một khối lượng bằng chứng ngày càng tăng cho thấy việc khôi phục sự biểu hiện let-7 có thể là một lựa chọn điều trị hữu ích trong các loại ung thư, nơi mà sự biểu hiện của nó đã bị mất. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về vai trò của let-7 trong sự phát triển và phân hóa bình thường, và cung cấp một cái nhìn tổng quan về mối quan hệ giữa sự biểu hiện let-7 bị rối loạn và sự hình thành khối u. Sự điều chỉnh của sự biểu hiện let-7, các mục tiêu liên quan đến ung thư của let-7, và mối quan hệ giữa let-7 và độ nhạy với thuốc đã được làm nổi bật.

Ung thư tuyến giáp đẳng hình (ATC) là một loại ác tính hiếm gặp. Mặc dù liệu pháp bức xạ chùm tia ngoài đã cải thiện kiểm soát tại chỗ, nhưng thời gian sống trung bình khoảng 4 tháng vẫn không thay đổi trong hơn nửa thế kỷ do di căn hệ thống không kiểm soát. Mục tiêu của nghiên cứu này là xem xét tài liệu để xác định các chiến lược tiềm năng mới trong điều trị loại ung thư có tỷ lệ gây chết cao này. Các tìm kiếm trên PubMed là nguồn chính của những bài báo được xem xét. Sinh bệnh học phân tử của ATC bao gồm các đột biến trong các gen BRAF, RAS, catenin (protein liên kết cadherin), beta 1, PIK3CA, TP53, AXIN1, PTEN, và APC, và các bất thường nhiễm sắc thể là khá phổ biến. Nhiều nghiên cứu microarray đã xác định các gen và con đường bị ảnh hưởng một cách ưu tiên, và các hồ sơ microRNA bị rối loạn khác với ung thư tuyến giáp biệt hóa. Nhiều protein liên quan đến các yếu tố phiên mã, con đường tín hiệu, phân bào, tăng sinh, chu kỳ tế bào, apoptosis, bám dính, di cư, di truyền biểu sinh, và sự phân hủy protein đều bị ảnh hưởng. Một loạt các tác nhân đã thành công trong việc kiểm soát sự phát triển tế bào ATC cả in vitro và trong các khối u lười của chuột nude. Mặc dù nhiều hợp chất mới này đang trong các thử nghiệm lâm sàng về ung thư, nhưng có rất ít nghiên cứu được tiến hành cho ATC. Với việc hiểu biết gần đây về nhiều gen và protein quan trọng bị ảnh hưởng trong ATC, và dãy các liệu pháp nhắm mục tiêu được phát triển cho bệnh nhân ung thư, có những cơ hội mới để thiết kế các thử nghiệm lâm sàng dựa trên hồ sơ phân tử của khối u và các nghiên cứu tiền lâm sàng về các liệu pháp mới kết hợp có thể tương hợp.

Các nghiên cứu lâm sàng và xét nghiệm trong phòng lab về bệnh u tế bào nội tiết đa hình thái loại 1 (MEN1) đã dẫn đến sự hiểu biết sâu sắc hơn về rối loạn này, có thể di truyền như một bệnh lý trội trên nhiễm sắc thể thường. Việc xác định các đặc điểm của từng biểu hiện bệnh trong MEN1 đã cải thiện quản lý và điều trị cho bệnh nhân, đồng thời cũng đã tạo điều kiện để thiết lập một quy trình sàng lọc. Việc áp dụng các kỹ thuật sinh học phân tử đã cho phép xác định gen gây ra MEN1 và phát hiện các đột biến ở bệnh nhân. Chức năng của protein mã hóa bởi gen MEN1 đã được chứng minh là có vai trò trong việc điều tiết sự phiên mã được trung gian bởi JunD, nhưng vẫn còn nhiều điều cần được làm sáng tỏ. Tuy nhiên, những tiến bộ gần đây cung cấp khả năng xác định các cá thể mang gen MEN1 đột biến, những người có nguy cơ cao phát triển rối loạn này và do đó cần thực hiện sàng lọc định kỳ và hóa sinh để phát hiện sự phát triển của các khối u nội tiết.

Pheochromocytoma là những khối u nội tiết thần kinh hiếm gặp sản xuất catecholamine, thường là lành tính, nhưng cũng có thể xuất hiện như hoặc phát triển thành u ác tính. Việc dự đoán hành vi của các khối u này là rất khó khăn và hiện tại không có phương pháp điều trị có khả năng chữa khỏi cho các khối u ác tính. Báo cáo này được thực hiện từ một hội thảo tại Trung tâm Hội nghị Banbury, Cold Spring Harbor, New York, diễn ra từ ngày 16 đến 18 tháng 11 năm 2003, nhằm đánh giá tình trạng khoa học và tạo điều kiện cho sự tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị pheochromocytoma ác tính. Sự hiếm gặp của khối u và tính chất phân mảnh của các nghiên cứu, thường liên quan đến số lượng bệnh nhân nhỏ, là những yếu tố hạn chế cho sự phát triển của các phương pháp điều trị hiệu quả và các dấu hiệu chẩn đoán hoặc tiên lượng cho bệnh ác tính. Sự phát triển này đang được thúc đẩy bởi sự sẵn có của các công cụ dựa trên gen học mới, nhưng để các phương pháp này thành công cuối cùng cần phải có các nghiên cứu lâm sàng toàn diện với số lượng bệnh nhân lớn, dữ liệu lâm sàng được thu thập chặt chẽ và mẫu khối u, cũng như sự hợp tác liên ngành giữa nhiều trung tâm chuyên gia. Tuy nhiên, nền tảng di truyền được đặc trưng tốt và tính chất chức năng độc nhất của các khối u nội tiết thần kinh này cung cấp một khung hữu ích giúp thiết lập các con đường hình thành khối u và ác tính. Những phát hiện như vậy có thể có liên quan đến việc hiểu biết nguyên nhân của các bệnh ác tính phổ biến khác, nơi mà các khung lý thuyết tương tự không có sẵn. Khi các con đường có liên quan dẫn đến pheochromocytoma được thiết lập, sẽ có khả năng tận dụng thế hệ thuốc mới đang được phát triển để nhắm mục tiêu vào các con đường cụ thể trong các bệnh ác tính khác. Một lần nữa, sự thành công của điều này sẽ yêu cầu các nghiên cứu đa trung tâm được thiết kế và phối hợp tốt.

Cyclooxygenase-2 (COX-2), một enzyme tổng hợp prostaglandin có khả năng cảm ứng, thường được biểu hiện ở một số bộ phận của thận và não. Biểu hiện COX-2 bất thường lần đầu tiên được báo cáo ở các bệnh lý ung thư đại tràng và adenom, và giờ đây đã được phát hiện ở nhiều loại ung thư ở người, bao gồm cả ung thư vú. Đặc biệt, sự gia tăng biểu hiện COX-2 trong tuyến vú chuột đủ để gây ra hình thành khối u. Cho đến nay, vai trò của COX-2 trong sự hình thành khối u đã được nghiên cứu chủ yếu ở đại tràng. Do đó, mối quan hệ giữa COX-2 và sự hình thành khối u có thể được minh họa tốt nhất bằng cách tham khảo quá trình hình thành khối u ở ruột. Tại đây, chúng tôi xem xét tiềm năng của các chất ức chế chọn lọc COX-2 trong phòng ngừa và điều trị ung thư vú. Dữ liệu về các loại ung thư ở đại tràng và vú được so sánh khi có thể. Ngoài ra, các cơ chế mà qua đó COX-2 được tăng cường biểu hiện trong các loại ung thư và góp phần vào sự hình thành khối u cũng được thảo luận. Quan trọng là, nhiều nghiên cứu gần đây về sự hình thành khối u ở tuyến vú trong các mô hình động vật đã phát hiện ra rằng các chất ức chế chọn lọc COX-2 có hiệu quả trong phòng ngừa và điều trị ung thư vú. Các thử nghiệm lâm sàng sẽ cần thiết để xác định xem việc ức chế COX-2 có phải là một phương pháp hữu ích trong việc phòng ngừa hoặc điều trị ung thư vú ở người hay không.

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có mối liên hệ tích cực giữa béo phì và bệnh tiểu đường loại 2 (T2D) với nguy cơ ung thư và tử vong liên quan đến ung thư. Kháng insulin, tăng insulin huyết, mức IGF tăng cao, nồng độ hormone steroid và peptide cao cũng như các yếu tố viêm có vẻ như đóng vai trò trong mối liên hệ giữa những bệnh này. Các loại thuốc như metformin và insulin ngoại sinh, được sử dụng để điều trị T2D, có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư và tử vong liên quan đến ung thư. Các liệu pháp mới nhắm vào hệ thống insulin và IGF1 đang được phát triển để sử dụng trong liệu pháp điều trị ung thư.

Môi trường vi mô của khối u được đặc trưng tốt nhất bởi sự dao động của tình trạng thiếu oxy và sự thiếu hụt dinh dưỡng, dẫn đến sự thích nghi di truyền và phi di truyền của các dòng tế bào, cũng như sự tăng cường khả năng xâm lấn và di căn. Ngược lại, những sự thích nghi thiếu oxy này làm cho các khối u trở nên khó điều trị hơn và tạo ra sự kháng thuốc cao hơn với các liệu pháp hiện tại. Một phần của sự thích nghi này là quy định của các sản phẩm gen đáp ứng với tình trạng thiếu oxy. Nhiều gen được điều tiết bởi thiếu oxy này được trung gian bởi phức hợp yếu tố cảm ứng thiếu oxy 1 (HIF-1), bao gồm một cặp heterodimer của HIF-1α và HIF-1β. Heterodimer này gắn với trình tự điều khiển của các gen đáp ứng với thiếu oxy, đồng thời tương tác với các yếu tố phiên mã khác như p300, tín hiệu và truyền đạt phiên mã 3, và yếu tố hiệu ứng Redox 1/endonuclease apurinic/apyrimidinic. Mức độ HIF-1α có thể được điều chỉnh bởi tình trạng thiếu oxy theo cách phiên mã và sau phiên mã thông qua ubiquitin hóa; nhưng mức độ phản ứng được điều chỉnh bởi một số con đường khác nhau, bao gồm các gốc tự do ảnh hưởng đến sự tương tác với hoạt động phiên mã của HIF-1α/HIF-1β. HIF-1α đã nổi lên như một yếu tố phiên mã quan trọng trong sinh học ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến, và được biểu hiện ở các giai đoạn sớm của quá trình sinh ung thư vú và tiền liệt tuyến. Sự biểu hiện của nó có mối liên hệ với các chỉ số chẩn đoán và tiên lượng cho sự tái phát sớm và bệnh di căn, làm cho HIF-1α trở thành một dấu hiệu tiên lượng tiềm năng trong các đánh giá proteomic về ung thư vú và tiền liệt tuyến. Tầm quan trọng của HIF-1α trong tiến triển khối u đã làm cho nó trở thành mục tiêu hợp lý cho các chiến lược hóa dự phòng ở những bệnh nhân có nguy cơ di truyền cao hơn mắc ung thư vú và tiền liệt tuyến bằng các chất ức chế Cox 2 hoặc 2-methoxyestradiol, cũng như một mục tiêu cho các phương pháp mới để ức chế sự hình thành mạch. Sự tương tác giữa các con đường tín hiệu estrogen và HIF-1α vẫn chưa được xác định hoàn toàn trong ung thư vú, nhưng tín hiệu thụ thể estrogen hạ lưu có thể là ứng cử viên cho sự điều hòa của estrogen đối với mức độ HIF-1α. Trong ung thư tiền liệt tuyến, androgen làm tăng mức HIF-1α thông qua tín hiệu thụ thể tyrosine kinase tự động điều hòa của androgen. Bài đánh giá này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về vai trò của HIF-1α trong ung thư nội tiết và trình bày các dữ liệu mới về tín hiệu HIF-1α và khả năng cho các liệu pháp nhắm mục tiêu, bao gồm liệu pháp hooc-mon kết hợp.

Phân loại các bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển sau khi cắt đứt hormone thành ‘kháng hormone’ đã phát triển từ quan sát lâm sàng rằng cắt đứt hormone phẫu thuật hoặc y tế (tức là liệu pháp giảm androgen; AAT) không phải là phương pháp chữa trị và, mặc dù có phản ứng ban đầu, hầu như tất cả các khối u cuối cùng đều tái phát. AAT thành công phụ thuộc vào sự phụ thuộc của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt vào tín hiệu androgen thông qua một chất trung gian nội bào, thụ thể androgen (AR) để sống sót. Dữ liệu hiện tại từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy rằng AR được biểu hiện và tiếp tục trung gian tín hiệu androgen sau khi thất bại AAT. Vì AAT không hoàn toàn loại bỏ hoàn toàn các androgen lưu hành, nồng độ đủ dihydrotestosterone có thể tích tụ trong các tế bào khối u để duy trì tín hiệu AR, đặc biệt trong bối cảnh mức độ thụ thể được tăng cường hoặc độ nhạy của AR đối với kích hoạt. Ngoài ra, các ligands không có nguồn gốc từ tinh hoàn hoặc sự kích hoạt độc lập của ligand có thể góp phần vào việc tiếp tục tín hiệu AR. Trong nhiều trường hợp, do đó, từ quan điểm của AR, một phân loại ‘kháng hormone’ sau khi thất bại của AAT là không phù hợp. Phân loại các khối u tuyến tiền liệt tiến triển sau AAT là ‘kháng cắt đứt hormone’ có thể phù hợp hơn. Sự phản ứng lâm sàng với các liệu pháp hormone dòng hai và ba cho thấy rằng các cơ chế kích hoạt AR một phần là chức năng của AAT đã được áp dụng trước đó. Do đó, xu hướng ngày càng tăng sử dụng AAT sớm hơn trong quá trình bệnh lâm sàng có thể có ảnh hưởng lớn hơn đến kiểu gen và kiểu hình của khối u kháng. Trong bài viết này, chúng tôi chi tiết các chiến lược để ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt chủ yếu nhắm đến AR, ngoài những phương pháp thực hành truyền thống mà gián tiếp nhắm đến thụ thể bằng cách giảm lượng ligand luân chuyển. Chúng tôi đề xuất rằng các chế độ điều trị kết hợp AAT với các chiến lược nhắm trực tiếp vào AR có thể cung cấp một sự chặn hoàn chỉnh hơn tín hiệu androgen, từ đó ngăn ngừa hoặc trì hoãn đáng kể sự xuất hiện của bệnh kháng điều trị.

Insulin, IGF1 và IGF2 là những peptide tương tự insulin (ILPs) được nghiên cứu nhiều nhất. Đây là những yếu tố bảo tồn tiến hóa, nổi tiếng là những chất điều chỉnh chính của chuyển hóa năng lượng và tăng trưởng, đóng vai trò quan trọng trong các rối loạn chuyển hóa liên quan đến kháng insulin như béo phì, các bệnh như tiểu đường loại 2, cũng như các rối loạn miễn dịch liên quan. Một khối lượng bằng chứng ngày càng tăng cho thấy thụ thể insulin và IGF1 điều hòa các tác động của chúng đối với sự phát triển tế bào, sự phân hóa, apoptosis, vận chuyển glucose và chuyển hóa năng lượng bằng cách tín hiệu hạ lưu thông qua các phân tử cơ chất thụ thể insulin, từ đó đóng vai trò then chốt trong xác định số phận tế bào. Mặc dù có những bằng chứng từ các nghiên cứu dịch tễ học về mối quan hệ có thể có giữa kháng insulin và ung thư, sự hiểu biết của chúng ta về các cơ chế tế bào và phân tử có thể đóng góp cho mối quan hệ này vẫn chưa được hoàn toàn làm rõ. Sự tham gia của IGFs trong carcinogenesis được cho là nhờ vai trò của chúng trong việc liên kết việc tiêu thụ năng lượng cao, tăng cường sự phát triển tế bào và sự ức chế apoptosis với các rủi ro ung thư, điều này được đưa ra như cơ chế chính kết nối giữa kháng insulin và ung thư. Bài đánh giá hiện tại tóm tắt và thảo luận về các bằng chứng làm nổi bật những tiến bộ gần đây trong việc hiểu rõ vai trò của ILPs như cầu nối giữa kháng insulin và ung thư, cũng như giữa rối loạn miễn dịch và ung thư trong tình trạng béo phì, cùng với những lĩnh vực vẫn còn thiếu dữ liệu. Chúng tôi hy vọng rằng những vấn đề được thảo luận trong bài báo này cũng sẽ phục hồi các mục tiêu điều trị mới có thể hỗ trợ trong việc sàng lọc chẩn đoán và các phương pháp tiếp cận mới để kiểm soát sự phát triển của khối u.

Các cơ chế phân tử chịu trách nhiệm cho sự liên kết giữa béo phì với những kết quả xấu của ung thư đại trực tràng vẫn chưa được hiểu rõ. Chúng tôi đã nghiên cứu tác động của chế độ ăn nhiều năng lượng đối với sự phát triển của mô hình ung thư đại trực tràng in vivo. Mười bảy ngày sau khi tiêm 5×10⁵ tế bào ung thư đại trực tràng MC38, khối u từ những con chuột ăn chế độ ăn nhiều năng lượng có kích thước khoảng gấp đôi so với những con chuột ăn chế độ đối chứng. Những phát hiện này được liên kết với sự quan sát rằng chế độ ăn nhiều năng lượng dẫn đến nồng độ insulin cao, AKT phosphoryl hóa và tăng biểu hiện của enzym tổng hợp axit béo (FASN) từ các tế bào khối u. Metformin, một loại thuốc chống tiểu đường, dẫn đến sự kích hoạt AMPK và hiện đang được nghiên cứu vì hoạt tính chống ung thư. Chúng tôi đã nhận thấy rằng metformin chặn tác động của chế độ ăn nhiều năng lượng đối với sự phát triển của khối u, làm giảm nồng độ insulin và giảm bớt tác động của chế độ ăn lên phosphoryl hóa AKT và biểu hiện FASN. Hơn nữa, việc sử dụng metformin dẫn đến sự kích hoạt AMPK, phosphoryl hóa ức chế acetyl-CoA carboxylase, tăng điều hòa BNIP3 và tăng cường apoptosis như được ước tính bởi sự phân cắt poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Công trình trước đó đã chỉ ra rằng những đột biến kích hoạt của PI3K liên quan đến AKT hoạt hóa gia tăng và kết quả xấu trong ung thư đại trực tràng; kết quả của chúng tôi cho thấy rằng hành vi khối u hung hãn liên quan đến chế độ ăn nhiều năng lượng có tác động tương tự lên con đường tín hiệu này. Hơn nữa, metformin được chứng minh là đảo ngược các hiệu ứng của chế độ ăn nhiều năng lượng, từ đó gợi ý một vai trò tiềm năng cho tác nhân này trong việc quản lý một tập hợp con ung thư đại trực tràng được xác định bằng chuyển hóa.