Endocrine-Related Cancer

Các biến thể cắt ghép thụ thể androgen là các biến thể cắt ghép thay thế của thụ thể androgen, bị cắt cụt ở đầu C và thiếu miền gắn kết ligand điển hình. Bằng chứng ngày càng nhiều cho thấy vai trò quan trọng của các biến thể cắt ghép thụ thể androgen trong việc trung gian kháng thuốc của ung thư tiền liệt tuyến kháng thuận theo hormone đối với các liệu pháp hiện tại và trong việc dự đoán đáp ứng điều trị. Do đó, có một nhu cầu cấp bách để nhắm đến các biến thể cắt ghép thụ thể androgen nhằm điều trị hiệu quả hơn ung thư tiền liệt tuyến kháng thuận theo hormone. Việc xác định các điểm nhắm chính xác và quan trọng để vô hiệu hóa các biến thể cắt ghép thụ thể androgen phụ thuộc vào việc hiểu sâu sắc cách chúng được tạo ra và các cơ chế hoạt động của chúng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tập trung vào các dữ liệu mới nổi về sự hình thành, ý nghĩa lâm sàng và cơ chế hoạt động của chúng cũng như ảnh hưởng điều trị của những phát hiện này.

Estrogen và yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF) đóng vai trò như các tác nhân nguyên phát (mitogens) thúc đẩy sự tăng sinh tế bào trong mô vú bình thường cũng như trong các khối u vú. Cả hai hormone này đã được chứng minh là có vai trò trong sự phát triển của ung thư vú và được phát hiện kích hoạt nhiều con đường tín hiệu dẫn đến sự tăng sinh của các dòng tế bào ung thư vú người trong ống nghiệm. Ban đầu, người ta cho rằng các tác nhân này thể hiện tác động nguyên phát của chúng thông qua các con đường riêng biệt, nhưng một lượng lớn bằng chứng cho thấy rằng các con đường tín hiệu trung gian bởi IGF và estrogen có sự liên kết chặt chẽ với nhau. 17beta-estradiol (E2) đã được chứng minh là làm tăng cường tín hiệu IGF ở nhiều cấp độ. Việc điều trị bằng E2 ở tế bào ung thư vú làm thay đổi sự biểu hiện của gần như tất cả các thành viên trong gia đình IGF bao gồm IGF-I, IGF-II, protein liên kết IGF, thụ thể IGF loại I (IGF-RI) và chất nền thụ thể insulin 1. Thụ thể estrogen liên kết với ligand đã được báo cáo là kết hợp và kích hoạt trực tiếp IGF-RI. Ngược lại, tín hiệu IGF cũng đã được báo cáo là làm tăng cường sự kích hoạt thụ thể estrogen trong các tế bào ung thư vú người bằng cách kích thích phosphoryl hóa thụ thể estrogen. Cuối cùng, một số nhóm nghiên cứu đã mô tả các tác động hiệp đồng của sự kết hợp giữa E2 và IGF-I trong việc gia nhập vào pha S ở các dòng tế bào khối u vú. Tại đây, chúng tôi xem xét các báo cáo gần đây, thường mâu thuẫn, mô tả các tác động của E2 và IGF đối với sự tăng sinh của các tế bào khối u vú, với sự nhấn mạnh đặc biệt vào các tác động hiệp đồng của hai hormone này.

Inhibin và activin là thành viên của gia đình cytokine transforming growth factor beta (TGFbeta) được sản xuất bởi các tuyến sinh dục, với vai trò được công nhận trong việc điều tiết bài tiết FSH từ tuyến yên. Inhibin bao gồm hai chuỗi phụ đồng phân, alpha và either betaA hoặc betaB (inhibin A và B). Activins là các hetero- hoặc homodimer của các chuỗi beta. Inhibin và chuỗi alpha tự do được biết đến là các sản phẩm của hai loại u buồng trứng (u tế bào hạt và ung thư nhầy). Quan sát này đã cung cấp cơ sở cho việc phát triển một xét nghiệm chẩn đoán trong huyết thanh để theo dõi sự xuất hiện và điều trị các loại ung thư này. Chuột biến gen với sự thiếu hụt gen chuỗi alpha inhibin phát triển các khối u mô đệm/tế bào hạt, cho thấy rằng chuỗi alpha là một gen ức chế u. Vai trò của inhibin và activin được xem xét trong ung thư buồng trứng cả về mặt là thước đo có tính ứng dụng lâm sàng trong chẩn đoán và quản lý, cũng như là một yếu tố trong quá trình sinh bệnh của các khối u này. Để đặt những phát hiện này vào bối cảnh, sinh học của inhibin/activin và các thành viên khác trong siêu gia đình TGFbeta cũng được thảo luận.

Các cơ quan nội tiết là mục tiêu di căn cho nhiều loại ung thư nguyên phát, thông qua sự lan truyền trực tiếp từ các tế bào u gần đó hoặc thông qua đường tĩnh mạch, động mạch và bạch huyết. Mặc dù bất kỳ mô nội tiết nào cũng có thể bị ảnh hưởng, nhưng phần lớn các di căn lâm sàng liên quan đến tuyến yên và tuyến thượng thận, với các triệu chứng thường gặp là đái tháo nhạt và suy tuyến thượng thận tương ứng. Những khối u nguyên phát phổ biến nhất di căn đến tuyến thượng thận bao gồm u hắc tố, ung thư vú và ung thư phổi, có thể dẫn đến suy tuyến thượng thận trong sự hiện diện của tổn thương hai bên tuyến thượng thận. Ung thư vú và ung thư phổi là các khối u nguyên phát phổ biến nhất di căn đến tuyến yên, dẫn đến rối loạn chức năng tuyến yên trong khoảng 30% trường hợp. Tuyến giáp có thể bị ảnh hưởng bởi ung thư thận, ung thư đại tràng, ung thư phổi và ung thư vú, cũng như các khối u hắc tố, nhưng hiếm khi được liên kết với rối loạn chức năng tuyến giáp. Di căn từ tuyến tụy có thể dẫn đến sự thiếu hụt nội tiết/ngoại tiết với ung thư thận là khối u nguyên phát phổ biến nhất. Hầu hết các di căn đến tuyến cận giáp xuất phát từ ung thư vú và ung thư phổi cũng như u hắc tố. Ung thư vú và ung thư đại tràng là các di căn buồng trứng phổ biến nhất; ung thư tuyến tiền liệt thường ảnh hưởng đến tinh hoàn. Trong trường hợp có thiếu hụt nội tiết, việc thay thế glucocorticoid cho sự tham gia của tuyến thượng thận và tuyến yên có thể cứu sống. Vì hầu hết các di căn đến các cơ quan nội tiết phát triển trong bối cảnh bệnh lan tỏa, phẫu thuật cắt bỏ hoặc các liệu pháp địa phương khác chỉ nên được xem xét để giảm triệu chứng và giảm kích thước khối u. Mặc dù có ít tuyên bố đồng thuận nào có thể được đưa ra về việc quản lý các di căn đến mô nội tiết vì sự khác biệt trong các liệu pháp đa dạng, nhưng điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng phải nhận thức được sự hiện diện của chúng trong chẩn đoán.

Chức năng của thụ thể estrogen beta (ER-β) trong mô vú vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Trong khi những quan sát ban đầu thường mâu thuẫn, dữ liệu gần đây cho thấy vai trò quan trọng của nó như một gen ức chế khối u. Sự giảm biểu hiện của ER-β đã được quan sát thấy trong ung thư ống in situ và ung thư xâm lấn so với các tế bào biểu mô vú lành tính. Sự mất ER-β dẫn đến sự phát triển bất thường của các tế bào biểu mô vú. Chúng tôi đã chỉ ra trước đó rằng biểu hiện mRNA của gen ER-β gần như hoàn toàn bị ức chế trong các ung thư vú từ bệnh nhân có tiên lượng kém. Tại đây, chúng tôi phân tích xem liệu những thay đổi methyl hóa ở các promoter khác nhau của ER-β có phải là nguyên nhân cho sự mất biểu hiện của gen này hay không. Một xét nghiệm methyl hóa với độ đặc hiệu và độ nhạy cao đã được phát triển, và một tập hợp các mẫu mô vú (n = 175) đã được xác định về trạng thái methyl hóa. Ngược lại với vú lành tính, hơn hai phần ba các ung thư vú xâm lấn cho thấy mức độ methyl hóa cao. Quan trọng là, methyl hóa tăng cũng được phát hiện trong nhiều tổn thương tiền ác tính. Bằng việc phân tích các khối u vú, được xác định trước đó bằng định hình biểu hiện gen, methyl hóa chủ yếu được phát hiện trong một nhóm bệnh nhân có tiên lượng không thuận lợi, gợi ý giá trị tiên lượng có thể của trạng thái methyl hóa ER-β. Chúng tôi cũng đã điều tra các đặc điểm cấu trúc của hai promoter ER-β, cả hai đều được tìm thấy có liên quan chặt chẽ với một promoter thứ hai, nằm hạ lưu, có vị trí và định hướng đối diện. Tuy nhiên, chúng tôi không thể phát hiện được RNA chống cảm ứng nội sinh được phiên mã từ các promoter này, có thể liên quan đến sự tắt gen do nguyên nhân epigenetic. Chúng tôi cũng không thể kích thích methyl hóa promoter ER-β bằng cách biểu hiện siRNA trong các dòng tế bào. Thú vị là, bằng cách so sánh các trình tự promoter của ER-β với các gen khác đã được biết đến là bị inactivated epigenetically trong ung thư vú, chúng tôi đã xác định được một mô hình trình tự có thể liên quan đến methyl hóa promoter.

Chất kích thích dạ dày metoclopramide được biết đến là có khả năng kích thích sự tiết catecholamine từ các pheochromocytoma. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra cơ chế tác động của metoclopramide và sự biểu hiện của thụ thể serotonin loại 4 (5-HT₄) trong mô pheochromocytoma. Các mẫu mô được lấy từ 18 pheochromocytomas bao gồm khối u được cắt bỏ từ một bệnh nhân nữ 46 tuổi, người đã trải qua cơn tăng huyết áp nguy hiểm đến tính mạng sau khi sử dụng metoclopramide và 17 pheochromocytomas bổ sung (9 lành tính và 8 ác tính) đã được nghiên cứu. Các tế bào pheochromocytoma được nuôi cấy từ bệnh nhân đã từng nhận metoclopramide được ấp ủ với metoclopramide và nhiều ligand thụ thể 5-HT₄ khác nhau. Ngoài ra, tổng lượng mRNA đã được chiết xuất từ tất cả 18 khối u. Nồng độ catecholamine và peptide nguồn gốc granin được đo trong môi trường ấp ủ tế bào pheochromocytoma bằng phương pháp HPLC và xét nghiệm miễn dịch phóng xạ. Bên cạnh đó, sự biểu hiện của mRNA thụ thể 5-HT₄ trong 18 pheochromocytomas đã được điều tra bằng cách sử dụng PCR phiên mã ngược. Kết quả: Metoclopramide và chất chủ vận thụ thể 5-HT₄ cisapride đã được phát hiện là kích hoạt sự tiết catecholamine và peptide nguồn gốc granin từ các tế bào khối u nuôi cấy. Sự sản xuất catecholamine và peptide nguồn gốc granin được kích hoạt bởi metoclopramide và cisapride đã bị ức chế bởi chất đối kháng thụ thể 5-HT₄ GR 113808. mRNA thụ thể 5-HT₄ đã được phát hiện trong khối u của bệnh nhân và trong 17 pheochromocytomas bổ sung. Nghiên cứu này cho thấy pheochromocytomas biểu hiện thụ thể 5-HT₄ chức năng có trách nhiệm cho hành động kích thích của metoclopramide đối với sự tiết catecholamine và peptide nguồn gốc granin. Tất cả các chất chủ vận thụ thể 5-HT₄ do đó phải được chống chỉ định ở những bệnh nhân có pheochromocytoma đã được chứng minh hoặc nghi ngờ.

Các phương pháp điều trị hỗ trợ hiện tại cho ung thư vú có thể phẫu thuật bao gồm hóa trị, liệu pháp nội tiết đối với các khối u có thụ thể hormone dương tính, và trastuzumab đối với các khối u dương tính HER2. Các phân tích tổng hợp từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy rằng ở những bệnh nhân mắc ung thư vú có thụ thể hormone dương tính, tác động của liệu pháp nội tiết và hóa trị lên tỷ lệ sống sót là không loại trừ lẫn nhau. Do đó, hầu hết các bệnh nhân này được coi là ứng cử viên cho phương pháp điều trị kết hợp. Tuy nhiên, gần đây, sự đáp ứng nội tiết của các khối u đã được xác định lại trên các cơ sở lâm sàng, mô bệnh học và phân tử. Một khái niệm mới nổi lên là khi sự đáp ứng nội tiết tăng lên, sự đáp ứng với hóa trị giảm đi. Trong bối cảnh điều trị hỗ trợ, các lựa chọn điều trị thường dựa trên những cải thiện nhỏ được dự đoán trong kết quả lâm sàng. Do đó, vai trò của hóa trị và các thuật toán quản lý truyền thống ở những bệnh nhân có thụ thể hormone dương tính đang bị đặt dấu hỏi. Bài viết này sẽ đề cập đến cuộc tranh luận hiện tại liên quan đến vai trò của hóa trị liệu hỗ trợ, bao gồm các chương trình dựa trên anthracycline và taxane mới hơn, ở những bệnh nhân này.

Các cơ chế phân tử chịu trách nhiệm cho sự liên kết giữa béo phì với những kết quả xấu của ung thư đại trực tràng vẫn chưa được hiểu rõ. Chúng tôi đã nghiên cứu tác động của chế độ ăn nhiều năng lượng đối với sự phát triển của mô hình ung thư đại trực tràng in vivo. Mười bảy ngày sau khi tiêm 5×10⁵ tế bào ung thư đại trực tràng MC38, khối u từ những con chuột ăn chế độ ăn nhiều năng lượng có kích thước khoảng gấp đôi so với những con chuột ăn chế độ đối chứng. Những phát hiện này được liên kết với sự quan sát rằng chế độ ăn nhiều năng lượng dẫn đến nồng độ insulin cao, AKT phosphoryl hóa và tăng biểu hiện của enzym tổng hợp axit béo (FASN) từ các tế bào khối u. Metformin, một loại thuốc chống tiểu đường, dẫn đến sự kích hoạt AMPK và hiện đang được nghiên cứu vì hoạt tính chống ung thư. Chúng tôi đã nhận thấy rằng metformin chặn tác động của chế độ ăn nhiều năng lượng đối với sự phát triển của khối u, làm giảm nồng độ insulin và giảm bớt tác động của chế độ ăn lên phosphoryl hóa AKT và biểu hiện FASN. Hơn nữa, việc sử dụng metformin dẫn đến sự kích hoạt AMPK, phosphoryl hóa ức chế acetyl-CoA carboxylase, tăng điều hòa BNIP3 và tăng cường apoptosis như được ước tính bởi sự phân cắt poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Công trình trước đó đã chỉ ra rằng những đột biến kích hoạt của PI3K liên quan đến AKT hoạt hóa gia tăng và kết quả xấu trong ung thư đại trực tràng; kết quả của chúng tôi cho thấy rằng hành vi khối u hung hãn liên quan đến chế độ ăn nhiều năng lượng có tác động tương tự lên con đường tín hiệu này. Hơn nữa, metformin được chứng minh là đảo ngược các hiệu ứng của chế độ ăn nhiều năng lượng, từ đó gợi ý một vai trò tiềm năng cho tác nhân này trong việc quản lý một tập hợp con ung thư đại trực tràng được xác định bằng chuyển hóa.

Insulin, IGF1 và IGF2 là những peptide tương tự insulin (ILPs) được nghiên cứu nhiều nhất. Đây là những yếu tố bảo tồn tiến hóa, nổi tiếng là những chất điều chỉnh chính của chuyển hóa năng lượng và tăng trưởng, đóng vai trò quan trọng trong các rối loạn chuyển hóa liên quan đến kháng insulin như béo phì, các bệnh như tiểu đường loại 2, cũng như các rối loạn miễn dịch liên quan. Một khối lượng bằng chứng ngày càng tăng cho thấy thụ thể insulin và IGF1 điều hòa các tác động của chúng đối với sự phát triển tế bào, sự phân hóa, apoptosis, vận chuyển glucose và chuyển hóa năng lượng bằng cách tín hiệu hạ lưu thông qua các phân tử cơ chất thụ thể insulin, từ đó đóng vai trò then chốt trong xác định số phận tế bào. Mặc dù có những bằng chứng từ các nghiên cứu dịch tễ học về mối quan hệ có thể có giữa kháng insulin và ung thư, sự hiểu biết của chúng ta về các cơ chế tế bào và phân tử có thể đóng góp cho mối quan hệ này vẫn chưa được hoàn toàn làm rõ. Sự tham gia của IGFs trong carcinogenesis được cho là nhờ vai trò của chúng trong việc liên kết việc tiêu thụ năng lượng cao, tăng cường sự phát triển tế bào và sự ức chế apoptosis với các rủi ro ung thư, điều này được đưa ra như cơ chế chính kết nối giữa kháng insulin và ung thư. Bài đánh giá hiện tại tóm tắt và thảo luận về các bằng chứng làm nổi bật những tiến bộ gần đây trong việc hiểu rõ vai trò của ILPs như cầu nối giữa kháng insulin và ung thư, cũng như giữa rối loạn miễn dịch và ung thư trong tình trạng béo phì, cùng với những lĩnh vực vẫn còn thiếu dữ liệu. Chúng tôi hy vọng rằng những vấn đề được thảo luận trong bài báo này cũng sẽ phục hồi các mục tiêu điều trị mới có thể hỗ trợ trong việc sàng lọc chẩn đoán và các phương pháp tiếp cận mới để kiểm soát sự phát triển của khối u.

Phân loại các bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển sau khi cắt đứt hormone thành ‘kháng hormone’ đã phát triển từ quan sát lâm sàng rằng cắt đứt hormone phẫu thuật hoặc y tế (tức là liệu pháp giảm androgen; AAT) không phải là phương pháp chữa trị và, mặc dù có phản ứng ban đầu, hầu như tất cả các khối u cuối cùng đều tái phát. AAT thành công phụ thuộc vào sự phụ thuộc của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt vào tín hiệu androgen thông qua một chất trung gian nội bào, thụ thể androgen (AR) để sống sót. Dữ liệu hiện tại từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy rằng AR được biểu hiện và tiếp tục trung gian tín hiệu androgen sau khi thất bại AAT. Vì AAT không hoàn toàn loại bỏ hoàn toàn các androgen lưu hành, nồng độ đủ dihydrotestosterone có thể tích tụ trong các tế bào khối u để duy trì tín hiệu AR, đặc biệt trong bối cảnh mức độ thụ thể được tăng cường hoặc độ nhạy của AR đối với kích hoạt. Ngoài ra, các ligands không có nguồn gốc từ tinh hoàn hoặc sự kích hoạt độc lập của ligand có thể góp phần vào việc tiếp tục tín hiệu AR. Trong nhiều trường hợp, do đó, từ quan điểm của AR, một phân loại ‘kháng hormone’ sau khi thất bại của AAT là không phù hợp. Phân loại các khối u tuyến tiền liệt tiến triển sau AAT là ‘kháng cắt đứt hormone’ có thể phù hợp hơn. Sự phản ứng lâm sàng với các liệu pháp hormone dòng hai và ba cho thấy rằng các cơ chế kích hoạt AR một phần là chức năng của AAT đã được áp dụng trước đó. Do đó, xu hướng ngày càng tăng sử dụng AAT sớm hơn trong quá trình bệnh lâm sàng có thể có ảnh hưởng lớn hơn đến kiểu gen và kiểu hình của khối u kháng. Trong bài viết này, chúng tôi chi tiết các chiến lược để ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt chủ yếu nhắm đến AR, ngoài những phương pháp thực hành truyền thống mà gián tiếp nhắm đến thụ thể bằng cách giảm lượng ligand luân chuyển. Chúng tôi đề xuất rằng các chế độ điều trị kết hợp AAT với các chiến lược nhắm trực tiếp vào AR có thể cung cấp một sự chặn hoàn chỉnh hơn tín hiệu androgen, từ đó ngăn ngừa hoặc trì hoãn đáng kể sự xuất hiện của bệnh kháng điều trị.