Nhắm mục tiêu vào thụ thể androgen: cải thiện kết quả cho ung thư tuyến tiền liệt kháng castration

Phân loại các bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển sau khi cắt đứt hormone thành ‘kháng hormone’ đã phát triển từ quan sát lâm sàng rằng cắt đứt hormone phẫu thuật hoặc y tế (tức là liệu pháp giảm androgen; AAT) không phải là phương pháp chữa trị và, mặc dù có phản ứng ban đầu, hầu như tất cả các khối u cuối cùng đều tái phát. AAT thành công phụ thuộc vào sự phụ thuộc của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt vào tín hiệu androgen thông qua một chất trung gian nội bào, thụ thể androgen (AR) để sống sót. Dữ liệu hiện tại từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy rằng AR được biểu hiện và tiếp tục trung gian tín hiệu androgen sau khi thất bại AAT. Vì AAT không hoàn toàn loại bỏ hoàn toàn các androgen lưu hành, nồng độ đủ dihydrotestosterone có thể tích tụ trong các tế bào khối u để duy trì tín hiệu AR, đặc biệt trong bối cảnh mức độ thụ thể được tăng cường hoặc độ nhạy của AR đối với kích hoạt. Ngoài ra, các ligands không có nguồn gốc từ tinh hoàn hoặc sự kích hoạt độc lập của ligand có thể góp phần vào việc tiếp tục tín hiệu AR. Trong nhiều trường hợp, do đó, từ quan điểm của AR, một phân loại ‘kháng hormone’ sau khi thất bại của AAT là không phù hợp. Phân loại các khối u tuyến tiền liệt tiến triển sau AAT là ‘kháng cắt đứt hormone’ có thể phù hợp hơn. Sự phản ứng lâm sàng với các liệu pháp hormone dòng hai và ba cho thấy rằng các cơ chế kích hoạt AR một phần là chức năng của AAT đã được áp dụng trước đó. Do đó, xu hướng ngày càng tăng sử dụng AAT sớm hơn trong quá trình bệnh lâm sàng có thể có ảnh hưởng lớn hơn đến kiểu gen và kiểu hình của khối u kháng. Trong bài viết này, chúng tôi chi tiết các chiến lược để ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt chủ yếu nhắm đến AR, ngoài những phương pháp thực hành truyền thống mà gián tiếp nhắm đến thụ thể bằng cách giảm lượng ligand luân chuyển. Chúng tôi đề xuất rằng các chế độ điều trị kết hợp AAT với các chiến lược nhắm trực tiếp vào AR có thể cung cấp một sự chặn hoàn chỉnh hơn tín hiệu androgen, từ đó ngăn ngừa hoặc trì hoãn đáng kể sự xuất hiện của bệnh kháng điều trị.