EMBO Reports

Chức năng hiệu quả của lưới nội chất (ER) là điều cần thiết cho hầu hết các hoạt động tế bào và sự sống sót. Các điều kiện cản trở chức năng của ER dẫn đến sự tích tụ và tập hợp các protein chưa gập đúng. Các thụ thể màng xuyên ER phát hiện sự khởi đầu của căng thẳng ER và khởi động phản ứng protein chưa gập (UPR) nhằm phục hồi chức năng bình thường của ER. Nếu căng thẳng kéo dài hoặc phản ứng thích nghi không thành công, sự chết tế bào do apoptosis sẽ xảy ra. Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào cách thức sự thất bại này khởi phát apoptosis, vì apoptosis do căng thẳng ER gây ra liên quan đến sinh lý bệnh của một số bệnh thoái hóa thần kinh và bệnh tim mạch. Trong bài tổng quan này, chúng tôi xem xét vai trò của các phân tử được kích hoạt trong quá trình UPR nhằm xác định công tắc phân tử từ giai đoạn thích nghi đến apoptosis. Chúng tôi thảo luận về cách kích hoạt những phân tử này dẫn đến sự cam kết của cái chết và các cơ chế chịu trách nhiệm cho sự mất mát cuối cùng của tế bào.

Chương trình phôi thai ‘chuyển tiếp biểu mô – trung mô’ (EMT) được cho là thúc đẩy sự tiến triển của khối u ác tính. Chất ức chế phiên mã zinc-finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1) là một chất xúc tác quan trọng cho EMT trong nhiều loại khối u ở người và gần đây đã được chứng minh là thúc đẩy sự xâm lấn và di căn của các tế bào khối u. Ở đây, chúng tôi báo cáo rằng ZEB1 ức chế trực tiếp sự phiên mã của các thành viên trong họ microRNA-200 gồm miR-141 và miR-200c, mà mạnh mẽ kích hoạt sự phân hóa biểu mô ở các tế bào ung thư tụy, đại trực tràng và vú. Đáng lưu ý, các chất kích hoạt EMT như yếu tố tăng trưởng chuyển đổi β2 và ZEB1 là những mục tiêu chính bị giảm biểu hiện bởi các microRNA này. Những kết quả này chỉ ra rằng ZEB1 kích hoạt một vòng lặp cho ăn qua trung gian microRNA, điều này ổn định EMT và thúc đẩy sự xâm lấn của tế bào ung thư. Ngược lại, tùy thuộc vào yếu tố kích thích từ môi trường, vòng lặp này có thể chuyển đổi và kích hoạt sự phân hóa biểu mô, do đó giải thích sự không đồng nhất mạnh mẽ trong khối u được quan sát ở nhiều loại ung thư ở người.

Kinase điều chỉnh tín hiệu apoptosis (ASK) 1 được kích hoạt phản ứng với nhiều căng thẳng gây hại tế bào khác nhau bao gồm TNF, Fas và các loài phản ứng oxy (ROS) như H₂O₂, và kích hoạt kinase c-Jun NH₂-tép (JNK) và p38. Tuy nhiên, vai trò của các con đường tín hiệu JNK và p38 trong quá trình apoptosis đã gây tranh cãi. Ở đây, chúng tôi chỉ ra rằng việc xóa ASK1 ở chuột dẫn đến việc mất đi sự kích hoạt kéo dài của JNK và p38 do TNF và H₂O₂ gây ra ở tế bào fibroblast phôi ASK1^−/−, và các tế bào ASK1^−/− kháng lại quá trình apoptosis do TNF và H₂O₂ gây ra. Apoptosis do TNF - nhưng không phải do Fas - yêu cầu sự kích hoạt phụ thuộc vào ROS của các con đường ASK1–JNK/p38. Do đó, ASK1 là yếu tố cần thiết một cách chọn lọc cho sự kích hoạt kéo dài của JNK/p38 và quá trình apoptosis do TNF và căng thẳng oxy hóa gây ra.

Chúng tôi đã tạo ra một mô hình chuột chuyển gen mới trên nền tảng di truyền C57BL/6J, phối hợp biểu hiện protein tiền chất amyloid biến đổi KM670/671NL và presenilin 1 biến đổi L166P dưới sự kiểm soát của yếu tố khởi động Thy1 đặc hiệu cho nơ-ron (chuột APPPS1). Bệnh amyloidosis não bắt đầu từ 6–8 tuần và tỷ lệ amyloid người (A)β42 so với Aβ40 là 1.5 và 5 ở chuột trước khi lắng đọng và chuột lắng đọng amyloid, tương ứng. Nhất quán với tỷ lệ này, chất amyloid trong mô não dày đặc đã được quan sát, nhưng bệnh lý mạch máu amyloid tối thiểu. Các bệnh lý liên quan đến amyloid bao gồm các nút synap thoái hóa, cấu trúc nơ-ron dương tính với tau siêu phosphoryl hóa và gliosis mạnh mẽ, với số lượng microglia vỏ não gia tăng gấp ba lần từ 1 đến 8 tháng tuổi. Sự mất neuron toàn cầu ở vỏ não không rõ ràng cho đến 8 tháng, nhưng đã quan sát thấy sự mất neuron cục bộ trong hồi hải mã. Do sự khởi phát sớm của các tổn thương amyloid, nền tảng di truyền xác định của mô hình và đặc điểm sinh sản dễ dàng, chuột APPPS1 rất phù hợp để nghiên cứu các chiến lược điều trị và cơ chế bệnh lý của amyloidosis thông qua việc giao phối với các mô hình chuột biến gen khác.

Việc tổ chức chromatin ở sinh vật nhân thực có ảnh hưởng lớn đến tất cả các quá trình trong nhân liên quan đến các nền tảng DNA. Sự biểu hiện gene bị ảnh hưởng bởi vị trí của từng nucleosome so với các yếu tố dãy điều chỉnh, bởi sự gập lại của sợi nucleosome thành các cấu trúc bậc cao và bởi sự phân chia các miền chức năng trong nhân. Bởi vì sự acety hóa tại chỗ của các histone nucleosome ảnh hưởng đến cả ba khía cạnh của tổ chức chromatin, nó là trung tâm cho việc chuyển đổi giữa cấu trúc chromatin cho phép và ức chế. Việc nhắm vào các enzyme điều chỉnh tình trạng acety hóa histone của chromatin, kết hợp với các tác động do các yếu tố tái cấu trúc chromatin khác, là điều cốt lõi trong việc điều hòa gene.

Năng lực của các vi sinh vật tâm lạnh tồn tại và phát triển ở nhiệt độ thấp cho thấy chúng đã vượt qua những rào cản chính inh hữu của các môi trường lạnh vĩnh viễn. Những thách thức này bao gồm: hoạt động enzyme giảm; độ nhớt màng tế bào giảm; sự thay đổi trong quá trình vận chuyển dinh dưỡng và chất thải; tốc độ sao chép, dịch mã và phân chia tế bào giảm; sự đông lạnh protein; gấp khúc protein không đúng cách; và sự hình thành băng bên trong tế bào. Các sinh vật thích ứng với lạnh đã tiến hóa thành công những tính năng, gen hoặc kiểu hình, để vượt qua những tác động tiêu cực của nhiệt độ thấp và cho phép sự phát triển trong những môi trường khắc nghiệt này. Trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về kiến thức hiện tại về những sự thích nghi này được thu nhận từ các nghiên cứu hóa sinh và vật lý sinh học sâu rộng, cũng như từ di truyền học và proteomics.

Quá trình chuyển tiếp biểu mô - trung mô (EMT) là một quá trình cơ bản trong sự phát triển và bệnh tật. Các yếu tố phiên mã liên kết với enhancer có ngón kẽm (ZEB) (ZEB1 và ZEB2) là những chất kích hoạt EMT quan trọng, trong khi các thành viên của gia đình miR-200 thúc đẩy sự phân hóa biểu mô. Chúng có mối liên hệ qua lại trong một vòng phản hồi, mỗi yếu tố nghiêm ngặt kiểm soát sự biểu hiện của yếu tố kia. Dữ liệu hiện tại cho thấy EMT không chỉ mang lại khả năng di động cho tế bào, mà còn kích thích các đặc tính của tế bào gốc và ngăn ngừa quá trình chết tế bào và lão hóa. Do đó, sự biểu hiện cân bằng của các yếu tố ZEB và miR-200 kiểm soát tất cả các quá trình này. Chúng tôi do đó đề xuất rằng vòng phản hồi ZEB/miR-200 là động cơ phân tử cho tính dẻo mô trong phát triển và bệnh tật, và đặc biệt là một lực đẩy cho sự tiến triển ung thư hướng tới di căn bằng cách kiểm soát trạng thái của tế bào gốc ung thư.

Ý tưởng cổ điển rằng các thụ thể liên kết G-protein (GPCR) hoạt động như các đơn vị monomer đã bị xáo trộn bởi khái niệm mới về sự dimer hóa GPCR. Những phát hiện gần đây chỉ ra rằng không chỉ nhiều GPCR tồn tại dưới dạng homodimer và heterodimer, mà việc lắp ráp oligomer của chúng cũng có thể đóng vai trò chức năng quan trọng. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự dimer hóa xảy ra sớm sau khi tổng hợp sinh học, cho thấy rằng nó có vai trò chính trong quá trình trưởng thành của thụ thể. Việc liên kết với G-protein, tín hiệu hạ nguồn và các quá trình điều tiết như nội hóa cũng đã cho thấy bị ảnh hưởng bởi tính chất dimer của các thụ thể. Ngoài việc đặt ra những câu hỏi cơ bản về chức năng của GPCR, khái niệm dimer hóa có thể quan trọng trong việc phát triển và sàng lọc thuốc có tác dụng thông qua lớp thụ thể này. Đặc biệt, những thay đổi trong đặc tính liên kết ligand và tín hiệu đi kèm với sự hình thành heterodimer có thể dẫn đến một sự đa dạng dược lý bất ngờ mà cần được xem xét.

Liệu pháp chống ung thư thường có hiệu quả trong giai đoạn đầu của bệnh, trong khi các khối u giai đoạn tiến triển thường kháng lại các phương pháp điều trị tương tự. Căn nguyên phân tử của sự thay đổi này chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Nhiều tác nhân chống ung thư là thuốc gây tổn thương DNA hoặc cytoskeleton, cho thấy sự đặc hiệu nhất định với các tế bào đang phân chia. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng những tác nhân này cũng kích hoạt các chuỗi tín hiệu căng thẳng có thể đóng vai trò trong việc tạo ra các hiệu ứng điều trị quan sát được. Chúng tôi thảo luận về những phát hiện gần đây cho thấy việc kích thích tín hiệu stress trong các tế bào bị chuyển hóa oncogen là tích hợp vào các con đường apoptotic. Các loài oxy phản ứng (ROS) và các protein kinase bị kích hoạt do stress (SAPK), được gia tăng trong các tế bào vừa được chuyển hóa, nổi lên như những yếu tố chính gây ra cái chết tế bào. Tuy nhiên, trong các khối u giai đoạn tiến triển, những tác nhân này bị giảm, do đó, tín hiệu chết bị ức chế. Những thay đổi như vậy trong mức độ hoạt động của ROS và SAPK trong quá trình phát triển khối u có thể là nguyên nhân dẫn đến những thay đổi trong độ nhạy cảm với liệu pháp chống ung thư.