Rebecca Radde1, Tristan Bolmont1, Stephan A. Kaeser1, Janaky Coomaraswamy1, Dennis Lindau1, Lars Stoltze1, Michael E. Calhoun1, Fabienne Jäggi2, Hartwig Wolburg3, Simon Gengler4, Christian Haass5, Bernardino Ghetti6, Christian Czech7, Christian Hölscher4, Paul M. Mathews8, Mathias Jucker1,9
1Department of Cellular Neurology, Hertie‐Institute for Clinical Brain Research, Otfried‐Müller Strasse 27 D‐72076 Tübingen Germany
2Department of Neuropathology, Institute of Pathology, University of Basel CH-4003 Basel Switzerland
3Department of Pathology, University of Tübingen D‐72076 Tübingen Germany
4School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine BT52 1SA, UK
5Department of Biochemistry, Adolf Butenandt Institute D-80336 Munich Germany
6Department of Pathology and Laboratory Medicine, Indiana School of Medicine Indianapolis Indiana 46202 USA
7Department of Pharma Research Biology Discovery, F. Hoffmann-LaRoche Ltd CH-4070 Basel Switzerland
8Nathan Kline Institute, New York University School of Medicine Orangeburg New York 10962 USA
9Department of Neuropathology, Institute of Pathology, University of Basel CH‐4003 Basel Switzerland
Tóm tắt
Chúng tôi đã tạo ra một mô hình chuột chuyển gen mới trên nền tảng di truyền C57BL/6J, phối hợp biểu hiện protein tiền chất amyloid biến đổi KM670/671NL và presenilin 1 biến đổi L166P dưới sự kiểm soát của yếu tố khởi động Thy1 đặc hiệu cho nơ-ron (chuột APPPS1). Bệnh amyloidosis não bắt đầu từ 6–8 tuần và tỷ lệ amyloid người (A)β42 so với Aβ40 là 1.5 và 5 ở chuột trước khi lắng đọng và chuột lắng đọng amyloid, tương ứng. Nhất quán với tỷ lệ này, chất amyloid trong mô não dày đặc đã được quan sát, nhưng bệnh lý mạch máu amyloid tối thiểu. Các bệnh lý liên quan đến amyloid bao gồm các nút synap thoái hóa, cấu trúc nơ-ron dương tính với tau siêu phosphoryl hóa và gliosis mạnh mẽ, với số lượng microglia vỏ não gia tăng gấp ba lần từ 1 đến 8 tháng tuổi. Sự mất neuron toàn cầu ở vỏ não không rõ ràng cho đến 8 tháng, nhưng đã quan sát thấy sự mất neuron cục bộ trong hồi hải mã. Do sự khởi phát sớm của các tổn thương amyloid, nền tảng di truyền xác định của mô hình và đặc điểm sinh sản dễ dàng, chuột APPPS1 rất phù hợp để nghiên cứu các chiến lược điều trị và cơ chế bệnh lý của amyloidosis thông qua việc giao phối với các mô hình chuột biến gen khác.
