Cancer Science

Epithelial–mesenchymal transition (EMT) describes the differentiation switch between polarized epithelial cells and contractile and motile mesenchymal cells, and facilitates cell movements and generation of new tissue types during embryogenesis. Many secreted polypeptides are implicated in the EMT process and their corresponding intracellular transduction pathways form highly interconnected networks. Transforming growth factor‐β, Wnt, Notch and growth factors acting through tyrosine kinase receptors induce EMT and often act in a sequential manner. Such growth factors orchestrate the concerted regulation of an elaborate gene program and a complex protein network, needed for establishment of new mesenchymal phenotypes after disassembly of the main elements of epithelial architecture, such as desmosomes, as well as tight, adherens and gap junctions. EMT of tumor cells occurs during cancer progression and possibly generates cell types of the tumor stroma, such as cancer‐associated myofibroblasts. EMT contributes to new tumor cell properties required for invasiveness and vascular intravasation during metastasis. Here we present some of the current mechanisms that mediate the process of EMT and discuss their relevance to cancer progression. (Cancer Sci 2007; 98: 1512–1520)

Các virus papilloma ở người (HPV) được cho là những tác nhân gây bệnh chính cho sự phát triển của các tổn thương tiền u và ác tính của cổ tử cung, trong đó các loại có nguy cơ cao như loại 16 và 18 liên quan đến hơn 90% tổng số ca ung thư cổ tử cung. Các gen E6 và E7 của HPV được cho là đóng vai trò nguyên nhân, vì E6 thúc đẩy sự phân hủy của protein p53 thông qua sự tương tác với E6AP, một ligase ubiquitin E3, trong khi E7 liên kết với protein retinoblastoma (pRb) và làm rối loạn sự hình thành phức hợp của nó với các yếu tố phiên mã E2F. Mặc dù các vắc xin phòng ngừa đã được phát triển, nhưng vẫn cần làm rõ các cơ chế gây ung thư do HPV vì sự lây nhiễm HPV diễn ra rộng rãi. Khoảng 493.000 ca ung thư cổ tử cung mới được chẩn đoán mỗi năm với khoảng 274.000 ca tử vong do ung thư cổ tử cung xâm lấn. Trong bài báo này, các cơ chế gây ung thư nhiều bước do E6 và E7 gây ra từ HPV16 cũng như các chức năng gần đây của các protein gây ung thư này được đánh giá.

Việc các tế bào miễn dịch khác nhau, bao gồm cả đại thực bào, được tìm thấy trong mô khối u đã được biết đến từ lâu. Với sự ra đời gần đây của khái niệm mới về sự phân hóa của đại thực bào thành kiểu hình hoạt hóa cổ điển (M1) và kiểu hình hoạt hóa thay thế (M2), vai trò của các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs) đang dần được làm sáng tỏ. Cụ thể, trong các khối u ác tính ở người, TAMs đã phân hóa thành các đại thực bào M2 hoạt động như "đại thực bào thúc đẩy khối u" và góp phần vào sự tiến triển của bệnh. Dựa trên các nghiên cứu cơ bản và tiền lâm sàng gần đây, các TAMs đã phân hóa thành đại thực bào thúc đẩy khối u hoặc M2 được cho là có mối liên hệ sâu sắc với sự hình thành mạch, ức chế miễn dịch và kích hoạt các tế bào khối u. Trong tài liệu này, chúng tôi thảo luận cụ thể về vai trò của TAMs trong các khối u ác tính ở người và các tương tác giữa tế bào TAMs và tế bào khối u.

Các loài oxy hoạt tính (ROS), một lớp các phân tử sinh học có tính hoạt động cao, đã được nghiên cứu rộng rãi trong nhiều loại ung thư. ROS được coi là sản phẩm phụ bình thường của nhiều quá trình tế bào. Thông thường, tế bào ung thư thể hiện mức độ ROS cao hơn so với tế bào bình thường do sự mất cân bằng giữa các chất oxy hóa và chống oxy hóa. ROS có vai trò kép trong chuyển hóa tế bào: Ở mức độ thấp đến vừa phải, ROS đóng vai trò như một bộ truyền tín hiệu để kích hoạt sự tăng sinh, di động, xâm lấn và hình thành mạch. Ngược lại, mức độ ROS cao sẽ gây hại cho protein, axit nucleic, lipid, màng tế bào và bào quan, dẫn đến cái chết tế bào. Các nghiên cứu sâu rộng đã chỉ ra rằng các liệu pháp chống ung thư tác động đến mức độ ROS, bao gồm cả liệu pháp miễn dịch, cho thấy kết quả khả quan trong thí nghiệm ống nghiệm cũng như trong cơ thể sống. Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các cơ chế phân tử và chức năng gây ung thư làm trung gian cho mức độ ROS và hữu ích cho việc phát triển các chiến lược điều trị ung thư. Bài tổng quan này cũng cung cấp cái nhìn sâu sắc về sự phát triển trong tương lai của các tác nhân hiệu quả điều chỉnh hệ thống redox cho điều trị ung thư.

Protein liên kết với Yes (YAP), tác nhân hạt nhân của con đường Hippo, là một yếu tố điều tiết chính của kích thước cơ quan và là một ứng cử viên oncogene ở người. Nghiên cứu này nhằm đánh giá ý nghĩa lâm sàng và các chức năng sinh học của YAP trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Chúng tôi đã điều tra sự biểu hiện của YAP trong 92 mẫu mô NSCLC bằng kính hiển vi miễn dịch và phát hiện rằng YAP được biểu hiện trong 66,3% (61/92) trường hợp và chủ yếu tồn tại trong nhân tế bào. Sự biểu hiện của YAP trong NSCLC có mối tương quan đáng kể với giai đoạn p-TNM (P = 0.0037) và sự di căn hạch bạch huyết (P = 0.0093). Quan trọng là, sự biểu hiện của YAP có liên quan đến tỷ lệ sống sót tổng thể ngắn. Nghiên cứu tiếp theo trên các dòng tế bào NSCLC trong đó YAP được biểu hiện quá mức hoặc bị thiếu hụt đã xác nhận rằng YAP thúc đẩy rõ rệt sự sinh sản và xâm lấn tế bào. Những kết quả này chỉ ra rằng YAP đóng một vai trò quan trọng trong NSCLC và có thể là một mục tiêu điều trị hữu ích cho NSCLC.

(Khoa học Ung thư 2010; 101: 1279–1285)

Yếu tố tăng trưởng transform (TGF)‐β là một tín hiệu quan trọng thúc đẩy sự phát triển khối u và di căn trong ung thư giai đoạn nâng cao. Việc sử dụng các chất ức chế tín hiệu TGF‐β có thể là một chiến lược mới trong điều trị bệnh nhân mắc loại ung thư này. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng hợp và phân tích một chất ức chế phân tử nhỏ, A‐83‐01, có cấu trúc tương tự với các chất ức chế ALK‐5 đã được báo cáo trước đó do Sawyer et al. (2003) phát triển và ngăn chặn tín hiệu của thụ thể kinase serine/threonine loại I cho các cytokine thuộc siêu họ TGF‐β (được gọi là kinase giống thụ thể activin; ALKs). Sử dụng một cấu trúc báo cáo nhạy cảm với TGF‐β trong tế bào động vật có vú, chúng tôi nhận thấy A‐83‐01 ức chế hoạt động phiên mã được kích thích bởi thụ thể ALK‐5 của TGF‐β loại I và cũng như thụ thể ALK‐4 loại IB và thụ thể ALK‐7 loại I nodal, các miền kinase của chúng có liên quan cấu trúc rất cao đến ALK‐5. A‐83‐01 được phát hiện mạnh hơn trong việc ức chế ALK5 so với một chất ức chế ALK‐5 đã được mô tả trước đó, SB‐431542, và cũng ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa của Smad2/3 và sự ức chế tăng trưởng do TGF‐β gây ra. Ngược lại, A‐83‐01 có ảnh hưởng ít hoặc không có ảnh hưởng đến thụ thể loại I của protein hình thành xương, kinase p38 kích hoạt bởi tác nhân, hoặc kinase được điều chỉnh ngoài tế bào. Phù hợp với những phát hiện này, A‐83‐01 đã ức chế quá trình chuyển tiếp từ biểu mô sang trung mô do TGF‐β gây ra, cho thấy rằng A‐83–01 và các phân tử liên quan có thể hữu ích trong việc ngăn chặn sự tiến triển của các loại ung thư giai đoạn nâng cao. (Cancer Sci 2005; 96: 791–800)

Di truyền học phát triển và ung thư đã hội tụ trong việc xác định các con đường tín hiệu nội bào và ngoại bào bị điều chỉnh sai trong ung thư, và cũng trung tâm cho việc hình thành phôi. Đường truyền tín hiệu Wnt đã cung cấp một ví dụ nổi bật cho điều này. Các gen β‐catenin, ARC và Axin trong đường truyền tín hiệu Wnt thường bị đột biến trong các loại ung thư ở người. Trong tất cả các trường hợp như vậy, yếu tố chung là sự kích hoạt phiên mã gen bởi β‐catenin. Hồ sơ biểu hiện gen kết quả nên cung cấp một manh mối quan trọng về các cơ chế phát triển của các loại ung thư mang khiếm khuyết trong đường truyền tín hiệu Wnt. Trong bài đánh giá này, các chức năng của β‐catenin, APC và Axin, cũng như sự thay đổi của ba gen này trong ung thư ở người sẽ được mô tả. (Cancer Sci 2003; 94: 225–229)

Các chất ức chế angiogenesis như lenvatinib và sorafenib, cùng với một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), nivolumab, được sử dụng trong liệu pháp chống ung thư cho bệnh nhân ung thư biểu mô gan tiến triển (HCC). Các phương pháp điều trị kết hợp bao gồm các chất ức chế angiogenesis cùng với ICI là lựa chọn đầy hứa hẹn để cải thiện lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân HCC, và các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra hoạt động chống khối u và hoạt động điều biến miễn dịch của lenvatinib (một chất ức chế kinase tyrosine nhiều thụ thể nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 1‐3, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1‐4, thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu α, KIT và RET) và hoạt động chống khối u kết hợp của lenvatinib với kháng thể chống PD‐1 trong mô hình đồng gen ung thư biểu mô gan Hepa1‐6 ở chuột. Chúng tôi phát hiện ra rằng hoạt động chống khối u của lenvatinib và sorafenib không khác biệt trong chuột thiếu miễn dịch, nhưng lenvatinib cho thấy hoạt động chống khối u mạnh hơn sorafenib trong chuột có chức năng miễn dịch đầy đủ. Hoạt động chống khối u của lenvatinib mạnh mẽ hơn ở chuột có chức năng miễn dịch đầy đủ so với chuột thiếu miễn dịch và bị giảm bởi việc làm suy giảm tế bào T CD8⁺. Việc điều trị bằng lenvatinib kết hợp với kháng thể chống PD‐1 dẫn đến việc giảm khối u nhiều hơn và tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với bất kỳ liệu pháp nào riêng lẻ ở chuột có chức năng miễn dịch đầy đủ. Phân tích >RNA đơn bào cho thấy rằng việc điều trị bằng lenvatinib có hoặc không có kháng thể chống PD‐1 đã giảm tỷ lệ quần thể tế bào đơn nhân và đại thực bào và tăng tỷ lệ tế bào T CD8⁺. Những dữ liệu này cho thấy rằng lenvatinib có hoạt động điều biến miễn dịch đóng góp vào hoạt động chống khối u của lenvatinib và làm tăng hoạt động chống khối u trong điều trị kết hợp với kháng thể chống PD‐1. Do đó, liệu pháp kết hợp lenvatinib với kháng thể chống PD‐1 cần được nghiên cứu thêm đối với bệnh HCC tiến triển.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs) góp phần vào sự phát triển của khối u và dự đoán tiên lượng xấu trong nhiều bệnh ung thư khác nhau. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khảo sát các quần thể và kiểu hình đại thực bào, cũng như mối tương quan của chúng với sự hình thành mạch, sự ức chế miễn dịch và tiên lượng lâm sàng ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật trong gan nguyên phát (ICC). Sự xâm nhập của các đại thực bào CD68 (+) và CD163 (+) đã được phân tích trong các mẫu mô ướp paraffin từ 39 bệnh nhân. CD163 được sử dụng như một dấu hiệu của các đại thực bào M2. Ngoài ra, sự hình thành tân mạch và sự xâm nhập của các tế bào T điều hòa dương tính với forkhead box P3 (FOXP3) cũng được đánh giá. Số lượng đại thực bào CD68 (+) và CD163 (+) có mối tương quan dương tính với số lượng mạch và tế bào T điều hòa. Số lượng tế bào CD163 (+) được liên kết chặt chẽ hơn với chúng. Bệnh nhân ICC có số lượng đại thực bào CD163 (+) cao cho thấy sống sót không bệnh kém (P = 0.0426). Mật độ đại thực bào không có mối liên hệ với sự sống sót tổng thể. Trong một nghiên cứu in vitro sử dụng các dòng tế bào ICC (HuCCT1, RBE và MEC) và đại thực bào người, supernatant tế bào khối u (TCS) từ các dòng tế bào đã kích hoạt một sự kích hoạt các tín hiệu truyền dẫn và hoạt hóa của yếu tố phiên mã-3 (Stat3) và sự phân hóa đại thực bào về kiểu hình M2. Supernatant tế bào khối u (TCS) từ HuCCT1 đã kích thích mạnh mẽ nhất việc kích hoạt Stat3 và sản xuất các cytokine và các phân tử sinh học hoạt động khác như interleukin (IL)-10, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)-A, yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-β và metalloproteinase matrice (MMP)-2. Việc giảm điều hòa Stat3 bằng siRNA đã làm giảm đáng kể sự sản xuất IL-10 và VEGF-A. Những kết quả này cung cấp bằng chứng gợi ý rằng TAMs góp phần vào quá trình tiến triển của ung thư thông qua việc kích hoạt Stat3, và CD163 là hữu ích để đánh giá các TAM M2 và dự đoán tiên lượng lâm sàng ở bệnh nhân ICC. (Cancer Sci)