Hoạt động điều biến miễn dịch của lenvatinib góp phần vào hoạt động chống khối u trong mô hình ung thư biểu mô gan Hepa1‐6

Cancer Science - Tập 109 Số 12 - Trang 3993-4002 - 2018
Takayuki Kimura1, Yu Kato1, Yoichi Ozawa1, Kotaro Kodama1, Junichi Ito1, Kenji Ichikawa1, Kazuhiko Yamada1, Yusaku Hori1, Kimiyo Tabata1, Kazuma Takase1, Junji Matsui2, Yasuhiro Funahashi1, K. Nomoto2
1Tsukuba Research Laboratories, Eisai, Tsukuba, Ibaraki, Japan
2Oncology Business Group, Eisai, Woodcliff Lake, New Jersey

Tóm tắt

Tóm tắtCác chất ức chế angiogenesis như lenvatinib và sorafenib, cùng với một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), nivolumab, được sử dụng trong liệu pháp chống ung thư cho bệnh nhân ung thư biểu mô gan tiến triển (HCC). Các phương pháp điều trị kết hợp bao gồm các chất ức chế angiogenesis cùng với ICI là lựa chọn đầy hứa hẹn để cải thiện lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân HCC, và các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra hoạt động chống khối u và hoạt động điều biến miễn dịch của lenvatinib (một chất ức chế kinase tyrosine nhiều thụ thể nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 1‐3, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1‐4, thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu α, KIT và RET) và hoạt động chống khối u kết hợp của lenvatinib với kháng thể chống PD‐1 trong mô hình đồng gen ung thư biểu mô gan Hepa1‐6 ở chuột. Chúng tôi phát hiện ra rằng hoạt động chống khối u của lenvatinib và sorafenib không khác biệt trong chuột thiếu miễn dịch, nhưng lenvatinib cho thấy hoạt động chống khối u mạnh hơn sorafenib trong chuột có chức năng miễn dịch đầy đủ. Hoạt động chống khối u của lenvatinib mạnh mẽ hơn ở chuột có chức năng miễn dịch đầy đủ so với chuột thiếu miễn dịch và bị giảm bởi việc làm suy giảm tế bào T CD8+. Việc điều trị bằng lenvatinib kết hợp với kháng thể chống PD‐1 dẫn đến việc giảm khối u nhiều hơn và tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với bất kỳ liệu pháp nào riêng lẻ ở chuột có chức năng miễn dịch đầy đủ. Phân tích >RNA đơn bào cho thấy rằng việc điều trị bằng lenvatinib có hoặc không có kháng thể chống PD‐1 đã giảm tỷ lệ quần thể tế bào đơn nhân và đại thực bào và tăng tỷ lệ tế bào T CD8+. Những dữ liệu này cho thấy rằng lenvatinib có hoạt động điều biến miễn dịch đóng góp vào hoạt động chống khối u của lenvatinib và làm tăng hoạt động chống khối u trong điều trị kết hợp với kháng thể chống PD‐1. Do đó, liệu pháp kết hợp lenvatinib với kháng thể chống PD‐1 cần được nghiên cứu thêm đối với bệnh HCC tiến triển.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1038/nrdp.2016.18

10.1016/j.cld.2015.01.001

10.3322/caac.21262

10.1038/srep45846

10.1056/NEJMoa0708857

10.1155/2014/638747

10.17352/gjct.000009

10.1002/cam4.1517

10.1111/cas.13169

10.1056/NEJMoa1406470

10.1016/S1470-2045(15)00290-9

10.1016/S0140-6736(18)30207-1

10.1056/NEJMoa1501824

10.1056/NEJMoa1503093

10.1200/JCO.2006.09.4565

10.1016/j.jhep.2009.07.013

10.1016/j.jhep.2013.02.022

10.1016/S0140-6736(17)31046-2

10.1158/1078-0432.CCR-17-0289

10.1038/nm.3954

10.1093/jnci/92.3.205

10.1038/nbt.2594

10.1186/1755-8794-3-21

Van Der Maaten L, 2008, Visualizing data using t‐SNE, J Mach Learn Res, 9, 2579

10.1158/1078-0432.CCR-15-1354

10.1634/theoncologist.12-4-426

10.1084/jem.20100643

10.1053/j.gastro.2017.06.007

10.1172/jci.insight.85974

10.1084/jem.20140559

10.1158/2326-6066.CIR-15-0274

10.1038/ncb3355

10.2217/imt.15.126

Fisicaro P, 2010, Antiviral intrahepatic T‐cell responses can be restored by blocking programmed death‐1 pathway in chronic hepatitis B, Gastroenterology, 138, 93

10.1371/journal.ppat.1000313

10.1002/ijc.25397

10.1016/j.cell.2017.01.017

10.1172/JCI91190

10.1016/S1470-2045(18)30351-6

10.1038/nrclinonc.2018.9

10.1038/nrc1256

10.4049/jimmunol.1002802

10.1016/j.immuni.2014.06.010

10.1097/00008390-200510000-00010

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cancer Science

Tập 109 Số 12

3993-4002

Thông tin tác giả