Chất ức chế ALK‐5 A‐83‐01 ức chế tín hiệu Smad và chuyển tiếp từ biểu mô sang trung mô do yếu tố tăng trưởng‐β

Cancer Science - Tập 96 Số 11 - Trang 791-800 - 2005
Masayoshi Tojo1,2, Yoshio Hamashima3, Aki Hanyu1, Tetsuya Kajimoto3, Masao Saitoh4, Kohei Miyazono1,2, Manabu Node3, Takeshi Imamura1
1Department of Biochemistry, The Cancer Institute of the Japanese Foundation for Cancer Research (JFCR), 3-10-6, Ariake, Koto-ku, Tokyo 135-8550;
2Department of Molecular Pathology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, 7‐3‐1 Hongo, Bunkyo‐ku, Tokyo 113‐0033
3Department of Pharmaceutical Manufacturing Chemistry, 21st Century COE program, Kyoto Pharmaceutical University, 1 Misasagi-Shichono-cho, Yamashina-ku, Kyoto 607-8412, Japan
4Department of Molecular Pathology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033

Tóm tắt

Yếu tố tăng trưởng transform (TGF)‐β là một tín hiệu quan trọng thúc đẩy sự phát triển khối u và di căn trong ung thư giai đoạn nâng cao. Việc sử dụng các chất ức chế tín hiệu TGF‐β có thể là một chiến lược mới trong điều trị bệnh nhân mắc loại ung thư này. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng hợp và phân tích một chất ức chế phân tử nhỏ, A‐83‐01, có cấu trúc tương tự với các chất ức chế ALK‐5 đã được báo cáo trước đó do Sawyer et al. (2003) phát triển và ngăn chặn tín hiệu của thụ thể kinase serine/threonine loại I cho các cytokine thuộc siêu họ TGF‐β (được gọi là kinase giống thụ thể activin; ALKs). Sử dụng một cấu trúc báo cáo nhạy cảm với TGF‐β trong tế bào động vật có vú, chúng tôi nhận thấy A‐83‐01 ức chế hoạt động phiên mã được kích thích bởi thụ thể ALK‐5 của TGF‐β loại I và cũng như thụ thể ALK‐4 loại IB và thụ thể ALK‐7 loại I nodal, các miền kinase của chúng có liên quan cấu trúc rất cao đến ALK‐5. A‐83‐01 được phát hiện mạnh hơn trong việc ức chế ALK5 so với một chất ức chế ALK‐5 đã được mô tả trước đó, SB‐431542, và cũng ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa của Smad2/3 và sự ức chế tăng trưởng do TGF‐β gây ra. Ngược lại, A‐83‐01 có ảnh hưởng ít hoặc không có ảnh hưởng đến thụ thể loại I của protein hình thành xương, kinase p38 kích hoạt bởi tác nhân, hoặc kinase được điều chỉnh ngoài tế bào. Phù hợp với những phát hiện này, A‐83‐01 đã ức chế quá trình chuyển tiếp từ biểu mô sang trung mô do TGF‐β gây ra, cho thấy rằng A‐83–01 và các phân tử liên quan có thể hữu ích trong việc ngăn chặn sự tiến triển của các loại ung thư giai đoạn nâng cao. (Cancer Sci 2005; 96: 791–800)

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1038/ng1001-117

10.1111/j.1349-7006.2003.tb01425.x

10.1038/37284

10.1016/S0092-8674(03)00432-X

10.1046/j.1365-2443.2002.00599.x

10.1101/gad.201801

10.1073/pnas.97.6.2626

Bandyopadhyay A, 1999, A soluble transforming growth factor β type III receptor suppresses tumorigenicity and metastasis of human breast cancer MDA‐MB‐231 cells, Cancer Res, 59, 5041

10.1016/S0960-9822(07)00533-7

10.1016/S1535-6108(03)00135-1

10.1038/nrd1580

10.1021/jm0205705

10.1021/jm010493y

10.1093/emboj/17.14.4056

10.1091/mbc.e02-07-0441

10.1093/emboj/17.11.3091

10.1074/jbc.M111023200

10.1074/jbc.275.9.6075

10.1074/jbc.M212663200

10.1074/jbc.C100008200

10.1124/mol.62.1.58

10.1038/nrc822

Piek E, 1999, TGF‐β type I receptor/ALK5 and Smad proteins mediate epithelial to mesenchymal transdifferentiation in NMuMG breast epithelial cells, J Cell Sci, 112, 4557, 10.1242/jcs.112.24.4557

10.1038/sj.cdd.4401467

Yoshinaga K, 2003, Clinical significance of the expression of activin A in esophageal carcinoma, Int J Oncol, 22, 75

10.1083/jcb.200305147

10.1038/sj.emboj.7600067

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cancer Science

Tập 96 Số 11

791-800

Thông tin tác giả