Cancer Science

Mặc dù đã có những kết quả hứa hẹn từ các nghiên cứu lâm sàng về các chất ức chế kinase ABL, một vấn đề thách thức còn tồn tại là đột biến T315I, đối với mà cả nilotinib và dasatinib đều không thể hiện hoạt tính đáng kể. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra hoạt tính của một chất ức chế Aurora kinase mới, VE‐465, đối với các tế bào leukemia thể hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã hoặc dạng đột biến T315I của BCR‐ABL. Chúng tôi nhận thấy có sự giảm tỷ lệ tự phosphoryl hóa BCR‐ABL phụ thuộc vào liều ở các tế bào được điều trị bằng VE‐465. Việc tiếp xúc với sự kết hợp giữa VE‐465 và imatinib đã tác động mạnh mẽ đến quá trình apoptosis của các tế bào K562. Điều trị kết hợp với VE‐465 và imatinib đã gây giảm mạnh hơn mức phospho‐AKT và c‐Myc trong các tế bào K562. Hơn nữa, biểu đồ isobologram cho thấy tác động hiệp đồng của việc tiếp xúc đồng thời với VE‐465 và imatinib trong các tế bào K562. Để đánh giá hiệu quả trong cơ thể sống của VE‐465, chuột nude athymic đã được tiêm tĩnh mạch các tế bào BaF3 thể hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã hoặc dạng đột biến T315I. Những con chuột được điều trị bằng dung môi đã chết vì một tình trạng giống như bệnh leukemia cấp tính sau 28 ngày; tuy nhiên, gần như tất cả chuột được điều trị bằng VE‐465 (75 mg/kg, hai lần mỗi ngày; tiêm trong ổ bụng trong 14 ngày) đã sống hơn 56 ngày. Phân tích mô bệnh học của những con chuột điều trị bằng dung môi cho thấy sự xâm nhập của lá lách. Ngược lại, phân tích mô bệnh học của các cơ quan từ chuột điều trị bằng VE‐465 cho thấy kiến trúc mô bình thường. Tổng hợp lại, nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng VE‐465 thể hiện chỉ số trị liệu mong muốn có thể làm giảm sự phát triển trong cơ thể sống của dạng đột biến T315I và các tế bào biểu hiện BCR‐ABL kiểu hoang dã một cách hiệu quả.

Arsenic trioxide (ATO), một loại thuốc cổ truyền của y học Trung Quốc, đã được sử dụng thành công như một tác nhân điều trị cho bệnh bạch cầu. Kháng thuốc và độc tính là những mối quan tâm lớn trong điều trị. MicroRNAs (miRNAs) là các phân tử RNA nhỏ không mã hóa nội sinh có thể điều chỉnh độ nhạy cảm của tế bào với các thuốc chống ung thư. miRNA-21 (miR-21) là một trong những miRNAs nổi bật nhất có liên quan đến nhiều khía cạnh của ung thư ở người. Tuy nhiên, miR-21 hiếm khi được phân tích trong bệnh bạch cầu mãn tính dòng tủy (CML). Ở đây, chúng tôi đã sử dụng một oligonucleotide kháng miR-21 đặc hiệu (AMO-miR-21) để tăng cường tính nhạy cảm của tế bào K562 với ATO thông qua việc phân hủy miR-21. Kết quả cho thấy rằng cả AMO-miR-21 và ATO đều gây ức chế sự phát triển, apoptosis và ngừng tiến trình ở pha G1 trong tế bào K562. Trong khi đó, AMO-miR-21 đã thúc đẩy đáng kể việc ức chế sự phát triển và apoptosis do ATO mà không ảnh hưởng đến pha G1. Các tế bào apoptosis đã được xác nhận hình thái học với phương pháp nhuộm Giemsa. Hơn nữa, vector báo cáo dual-luciferase, chứa hai vị trí kết nối miR-21 liên tiếp từ PDCD4 3′UTR, đã xác nhận rằng PDCD4 được điều chỉnh trực tiếp bởi miR-21. Do đó, AMO-miR-21 đã làm nhạy cảm các tế bào K562 bạch cầu với ATO bằng cách gây ra apoptosis một phần nhờ vào việc tăng cường mức độ protein PDCD4. Sự kết hợp giữa ATO và AMO-miR-21 cho thấy tiềm năng điều trị cho CML.

(Cancer Sci 2010; 101: 948–954)

Các tác nhân nhắm vào DNA, bao gồm cisplatin, bleomycin và mitomycin C, được sử dụng thường xuyên trong điều trị ung thư. Tuy nhiên, những thuốc này cực kỳ độc, tấn công các tế bào bình thường và gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Một câu hỏi quan trọng cần xem xét trong việc thiết kế các tác nhân chống ung thư là liệu có thể cải thiện hiệu quả của chúng bằng cách giới thiệu tính chọn lọc theo trình tự cho các tác nhân nhắm vào DNA hay không. Trong nghiên cứu này, các hoạt động ức chế tăng trưởng của indole-seco 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one (CBI) (1) và năm hợp chất ghép với polyamide pyrrole-imidazole (2–6), có tính đặc hiệu khác nhau đối với việc alkyl hóa DNA, đã được so sánh bằng cách sử dụng 10 dòng tế bào khác nhau. Giá trị trung bình của - log GI₅₀ (nồng độ ức chế tăng trưởng 50%) cho các hợp chất 1–6 chống lại 10 dòng tế bào là 8.33, 8.56, 8.29, 8.04, 8.23 và 8.83, cho thấy tất cả các hợp chất này đều ức chế mạnh mẽ sự tăng trưởng của tế bào. Thú vị là, mỗi tác nhân alkyl hóa đã gây ra những mô hình ức chế tăng trưởng khác nhau một cách đáng kể với từng dòng tế bào. Đặc biệt, hệ số tương quan giữa - log GI₅₀ của hợp chất 1 và các hợp chất ghép 2–6 cho thấy các giá trị cực kỳ thấp (R < 0). Những kết quả này gợi ý rằng sự khác biệt trong tính đặc hiệu theo trình tự của việc alkyl hóa DNA dẫn đến sự khác biệt rõ rệt trong hoạt động sinh học. Việc so sánh các hệ số tương quan giữa các hợp chất 6 và 7, có tính đặc hiệu theo trình tự giống như 6, và MS-247, có tính đặc hiệu trình tự khác với 6, khi được sử dụng chống lại một bảng các 37 dòng tế bào ung thư người, càng xác nhận giả thuyết trên.

Stearoyl‐CoA desaturase‐1 (SCD1) là một enzyme gắn với mạng lưới nội bào, xúc tác quá trình tổng hợp axit béo không bão hòa đơn, chủ yếu là palmytoleyl‐CoA và oleyl‐CoA. Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra chức năng của SCD1 trong việc điều chế các quá trình tín hiệu liên quan đến sự tăng trưởng, sống sót và chuyển hóa thành ung thư của tế bào. Chúng tôi đã sử dụng tế bào MCF7 và MDA‐MB‐231 để phân tích vai trò của SCD1 trong việc thu nhận di căn của tế bào ung thư vú. Việc làm giảm biểu hiện SCD1 trong tế bào ung thư vú không ảnh hưởng đến khả năng sống sót của tế bào nhưng làm giảm đáng kể mức độ tăng trưởng tế bào, biểu hiện gene trong chu kỳ tế bào và trạng thái phosphoryl hóa của ERK1/2 MAPK. Việc giảm biểu hiện SCD1 cũng làm giảm mức phosphoryl hóa của GSK3, cho thấy hoạt động của kinase cao hơn. Sử dụng phân tách tế bào, miễn dịch huỳnh quang và một cấu trúc báo cáo nhạy cảm với β‐catenin/TCF, chúng tôi đã chứng minh rằng việc giảm biểu hiện SCD1 dẫn đến giảm lượng β‐catenin trong nhân tế bào và ức chế khả năng chuyển hoạt của nó. Hơn nữa, tế bào MDA‐MB‐231 được chuyển gen với siRNA SCD1 cho thấy tiềm năng xâm lấn thấp hơn so với các tế bào đối chứng. Kết hợp lại, dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng giảm biểu hiện SCD1 có liên quan tới việc giảm tỷ lệ tăng trưởng của tế bào ung thư vú, đồng thời giảm hoạt hóa ERK1/2. Việc làm giảm SCD1 cũng ức chế phosphoryl hóa GSK3, làm giảm quá trình chuyển vị β‐catenin vào nhân, và do đó, làm giảm khả năng chuyển hoạt cũng như biểu hiện của các gene mục tiêu của nó. Cuối cùng, chúng tôi cho thấy rằng việc làm giảm SCD1 làm suy yếu hành vi giống như chuyển tiếp biểu mô - trung mô của các tế bào, một đặc điểm của ung thư vú di căn. (Cancer Sci 2013; 104: 36–42)

Mô hình động vật cung cấp cho các nhà nghiên cứu công cụ mạnh mẽ để làm sáng tỏ các cơ chế nhiều giai đoạn trong sự phát triển của ung thư và để có thêm hiểu biết về vai trò sinh học của các gen liên quan đến ung thư trong các tình huống in vivo. Đối với các mô hình ung thư đại tràng ở động vật gặm nhấm, chuột Apc bị đột biến, bao gồm Apc^Min, đã trở thành một trong những mô hình động vật được sử dụng phổ biến nhất để phân tích các sự kiện phân tử liên quan đến sự phát triển của khối u ruột. Ở chuột cống, một số mô hình đã được thiết lập bằng cách sử dụng các tác nhân gây ung thư hóa học, bao gồm azoxymethane và 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo-[4,5-b]pyridine (PhIP). Azoxymethane là một tác nhân gây ung thư đại tràng đại diện trong nhóm chất gây ung thư alky hóa, trong khi PhIP là một amin dị vòng được sản sinh trong quá trình nấu thịt và cá, mà con người thường tiếp xúc trong đời sống hàng ngày. Cần lưu ý rằng PhIP ưu tiên nhắm đến đại tràng và tuyến tiền liệt ở chuột cống đực, và các tuyến vú ở chuột cống cái. Ung thư ở ba cơ quan này là phổ biến ở các nước phương Tây và hiện đang gia tăng ở Nhật Bản, nơi thói quen ăn uống hiện đại đang dần giống như những thói quen của phương Tây. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ tổng quan về lịch sử của các mô hình ung thư đại tràng do PhIP gây ra ở động vật gặm nhấm, các cơ chế kích hoạt/giải độc PhIP liên quan đến sự hình thành adduct PhIP-DNA, các phương pháp cơ chế để làm rõ các sự kiện phân tử liên quan đến sự phát triển của ung thư đại tràng do PhIP gây ra, và bằng chứng dịch tễ học về sự tiếp xúc của con người với PhIP. Việc kích thích sự trưởng thành/khác biệt của các tế bào Paneth trong các khối u đại tràng do PhIP gây ra, các đặc điểm di truyền ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với sự hình thành ung thư đại tràng, và sự liên quan sinh học của các mô hình ung thư đại tràng ở động vật gặm nhấm trong nghiên cứu sự hình thành ung thư đại tràng ở người cũng sẽ được thảo luận.

Kháng thể đơn dòng murine (mAHM) và kháng thể đơn dòng người hóa (AHM) chống lại CD317 (còn được gọi là tetherin, BST2, hoặc kháng nguyên HM1.24), được biểu hiện ưu tiên trong các tế bào B ác tính như đa u tủy, đã thể hiện hiệu ứng chống khối u nhờ vào hoạt động độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể (ADCC). Các yếu tố đáp ứng interferon (IFN) tiềm tàng IRF‐1/2 và ISGF3 có mặt trong trình tự khởi động của gen CD317, và IFN đã được sử dụng để điều trị không chỉ các bệnh tăng sinh tủy xương mà còn cả các khối u rắn như ung thư biểu mô thận (RCC) và u hắc tố. Do đó, chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của IFN đến biểu hiện CD317 và hoạt động chống khối u của AHM và mAHM trong RCC và u hắc tố. Các thí nghiệm phân tích tế bào dòng chảy và ADCC in vitro với các tế bào hiệu ứng người hoặc chuột cho thấy rằng IFN‐α đã làm tăng đáng kể lượng CD317 trên bề mặt tế bào và tăng cường hoạt động ADCC của mAHM và AHM trên các tế bào RCC và ở một mức độ ít hơn trên các tế bào u hắc tố. Việc tiêm IFN‐α vào chuột mang mô ghép RCC cũng làm tăng biểu hiện CD317 trong các tế bào khối u. Khi được đồng tiêm với IFN‐α, mAHM thể hiện hoạt động chống khối u sâu sắc hơn trong cả hai mô hình mô ghép RCC nhạy cảm và không nhạy cảm với IFN‐α. Do đó, AHM phối hợp với IFN‐α có thể là một liệu pháp hiệu quả trong điều trị RCC. (Cancer Sci 2008; 99: 2461–2466)

Epithelial–mesenchymal transition (EMT) describes the differentiation switch between polarized epithelial cells and contractile and motile mesenchymal cells, and facilitates cell movements and generation of new tissue types during embryogenesis. Many secreted polypeptides are implicated in the EMT process and their corresponding intracellular transduction pathways form highly interconnected networks. Transforming growth factor‐β, Wnt, Notch and growth factors acting through tyrosine kinase receptors induce EMT and often act in a sequential manner. Such growth factors orchestrate the concerted regulation of an elaborate gene program and a complex protein network, needed for establishment of new mesenchymal phenotypes after disassembly of the main elements of epithelial architecture, such as desmosomes, as well as tight, adherens and gap junctions. EMT of tumor cells occurs during cancer progression and possibly generates cell types of the tumor stroma, such as cancer‐associated myofibroblasts. EMT contributes to new tumor cell properties required for invasiveness and vascular intravasation during metastasis. Here we present some of the current mechanisms that mediate the process of EMT and discuss their relevance to cancer progression. (Cancer Sci 2007; 98: 1512–1520)

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs) góp phần vào sự phát triển của khối u và dự đoán tiên lượng xấu trong nhiều bệnh ung thư khác nhau. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khảo sát các quần thể và kiểu hình đại thực bào, cũng như mối tương quan của chúng với sự hình thành mạch, sự ức chế miễn dịch và tiên lượng lâm sàng ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật trong gan nguyên phát (ICC). Sự xâm nhập của các đại thực bào CD68 (+) và CD163 (+) đã được phân tích trong các mẫu mô ướp paraffin từ 39 bệnh nhân. CD163 được sử dụng như một dấu hiệu của các đại thực bào M2. Ngoài ra, sự hình thành tân mạch và sự xâm nhập của các tế bào T điều hòa dương tính với forkhead box P3 (FOXP3) cũng được đánh giá. Số lượng đại thực bào CD68 (+) và CD163 (+) có mối tương quan dương tính với số lượng mạch và tế bào T điều hòa. Số lượng tế bào CD163 (+) được liên kết chặt chẽ hơn với chúng. Bệnh nhân ICC có số lượng đại thực bào CD163 (+) cao cho thấy sống sót không bệnh kém (P = 0.0426). Mật độ đại thực bào không có mối liên hệ với sự sống sót tổng thể. Trong một nghiên cứu in vitro sử dụng các dòng tế bào ICC (HuCCT1, RBE và MEC) và đại thực bào người, supernatant tế bào khối u (TCS) từ các dòng tế bào đã kích hoạt một sự kích hoạt các tín hiệu truyền dẫn và hoạt hóa của yếu tố phiên mã-3 (Stat3) và sự phân hóa đại thực bào về kiểu hình M2. Supernatant tế bào khối u (TCS) từ HuCCT1 đã kích thích mạnh mẽ nhất việc kích hoạt Stat3 và sản xuất các cytokine và các phân tử sinh học hoạt động khác như interleukin (IL)-10, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)-A, yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-β và metalloproteinase matrice (MMP)-2. Việc giảm điều hòa Stat3 bằng siRNA đã làm giảm đáng kể sự sản xuất IL-10 và VEGF-A. Những kết quả này cung cấp bằng chứng gợi ý rằng TAMs góp phần vào quá trình tiến triển của ung thư thông qua việc kích hoạt Stat3, và CD163 là hữu ích để đánh giá các TAM M2 và dự đoán tiên lượng lâm sàng ở bệnh nhân ICC. (Cancer Sci)

Các đột biến soma được giới thiệu vào gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là những yếu tố quan trọng để xác định phản ứng điều trị với gefitinib. Các xét nghiệm chẩn đoán hiện tại đánh giá tình trạng đột biến tổng thể của EGFR trong mô ung thư, và có thể bỏ qua sự hiện diện của các tế bào ung thư không bị đột biến, không đáp ứng với gefitinib. Hai mươi mốt bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR đã được tuyển chọn cho nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng gefitinib sau khi phẫu thuật. Năm mươi đến sáu mươi vùng của các khối u NSCLC đã được lấy mẫu từ mỗi mô, và tình trạng đột biến EGFR của chúng được xác định bằng phương pháp mở rộng mồi. Phương pháp này phân biệt giữa các tế bào ung thư dương tính và âm tính với đột biến EGFR trong cùng một mô khối u. Mười lăm mô chỉ bao gồm các tế bào có đột biến EGFR, nhưng sáu mô còn lại chứa cả tế bào đã đột biến và chưa đột biến. Thời gian tiến triển bệnh và tỷ lệ sống sót tổng thể sau điều trị gefitinib ngắn hơn đáng kể ở những bệnh nhân có sự đa dạng EGFR (P = 0.009 và P = 0.003, tương ứng). Một tỷ lệ đáng kể của NSCLC chứa một quần thể đa dạng bao gồm cả tế bào ung thư có đột biến và không có đột biến EGFR, dẫn đến sự giảm đáp ứng với gefitinib. Đặc điểm di truyền đa dạng trong khối u của một phân tử mục tiêu như EGFR sẽ là một yếu tố quan trọng cần xem xét khi điều trị bệnh nhân bằng các tác nhân nhắm mục tiêu phân tử. (Cancer Sci 2008; 99: 929–935)