Khối u ác tính tuyến nước bọt là nhóm bệnh lý ung thư biểu mô không đồng nhất bắt nguồn từ các tế bào biểu mô ống tuyến hoặc biểu mô chế tiết của các tuyến nước bọt chính và phụ vùng đầu cổ, có đặc điểm mô bệnh học đa dạng, hành vi sinh học phức tạp và nguy cơ tái phát hoặc di căn cao. Bệnh lý này chiếm một tỷ lệ khiêm tốn trong các bệnh lý ác tính toàn thân nhưng đặt ra nhiều thách thức chẩn đoán và điều trị do sự phong phú về phân nhóm mô học và liên quan giải phẫu mật thiết với các dây thần kinh sọ quan trọng.
Dịch tễ học và quy luật giải phẫu theo kích thước tuyến
Hệ thống tuyến nước bọt giải phẫu được chia thành hai nhóm chính: ba đôi tuyến nước bọt lớn gồm tuyến mang tai, tuyến dưới hàm, tuyến dưới lưỡi và hàng trăm tuyến nước bọt phụ rải rác dưới lớp niêm mạc của môi, má, khẩu cái, đáy lưỡi và khoang mũi họng.
Theo phân tích dịch tễ học kinh điển của Speight và Barrett (2002), tần suất xuất hiện u và tỷ lệ ác tính tuân theo một quy luật tỷ lệ nghịch nổi tiếng giữa kích thước giải phẫu của tuyến và xác suất khối u mang bản chất ác tính:
- Tuyến mang tai: Là tuyến nước bọt có kích thước lớn nhất trong cơ thể và là nơi phát sinh đa số các tân sinh tuyến nước bọt, chiếm khoảng từ 70% đến 80% tổng số các khối u. Tuy nhiên, phần lớn các khối u tuyến mang tai là lành tính (chẳng hạn như u tuyến đa hình hay u Warthin); tỷ lệ khối u mang tính chất ác tính tại tuyến mang tai chỉ chiếm khoảng từ 20% đến 25%.
- Tuyến dưới hàm: Chiếm khoảng 10% tổng số các khối u tuyến nước bọt. Theo tổng kết của Guzzo và cs. (2010), tỷ lệ khối u mang bản chất ác tính tại tuyến dưới hàm tăng lên đáng kể, dao động trong khoảng từ 40% đến 50%. Mọi khối gồ vùng dưới hàm không đau cần được tiếp cận thận trọng như một bệnh lý ác tính tiềm ẩn.
- Tuyến dưới lưỡi và tuyến nước bọt phụ: Các tuyến này có kích thước nhỏ nhất, chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong tổng số ca u tuyến nước bọt. Tuy nhiên, nếu xuất hiện khối tân sinh tại đây, nguy cơ ác tính lại áp đảo hoàn toàn, với tỷ lệ ác tính chiếm từ 70% đến 90%. Vòm khẩu cái cứng là vị trí xuất hiện u tuyến nước bọt phụ phổ biến nhất.
Phân loại mô bệnh học và đặc trưng phân tử theo WHO
Hệ thống phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới ghi nhận hơn hai mươi biến thể mô học ung thư tuyến nước bọt khác nhau. Trong công trình tổng kết các cập nhật phân loại của WHO, Seethala và Stenman (2017) đã nhấn mạnh vai trò của các dấu ấn di truyền phân tử và các đột biến chuyển vị gen đặc hiệu giúp định danh chính xác các thể bệnh:
Ung thư biểu mô nhầy bì
Ung thư biểu mô nhầy bì là thể u ác tính phổ biến nhất của tuyến nước bọt ở cả người lớn và trẻ em. Về mặt mô bệnh học, khối u được tạo thành bởi ba loại tế bào đan xen: tế bào tiết chất nhầy, tế bào dạng vảy biểu bì và tế bào trung gian. Độ ác tính mô học của ung thư biểu mô nhầy bì được phân thành ba mức độ gồm độ thấp, độ trung bình và độ cao.
Về mặt di truyền học phân tử, phần lớn các khối u biểu mô nhầy bì mang đột biến chuyển vị gen đặc hiệu tạo ra gen dung hợp CRTC1-MAML2. Đột biến dung hợp này hoạt hóa con đường truyền tín hiệu Notch và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, đóng vai trò kích hoạt sự sinh ung thư và thường liên quan đến phân độ biệt hóa tốt hơn.
Ung thư biểu mô dạng bọc tuyến và xâm lấn quanh dây thần kinh
Ung thư biểu mô dạng bọc tuyến là một phân nhóm u ác tính đặc biệt nguy hiểm và khó lường. Khối u thường biểu hiện dưới ba dạng cấu trúc mô học chính: dạng sàng giống tổ ong, dạng ống và dạng đặc. Thể đặc thường có độ biệt hóa kém nhất và tiên lượng xấu hơn thể sàng và thể ống.
Theo báo cáo tổng quan chuyên sâu của Coca-Pelaz và cs. (2015), ung thư biểu mô dạng bọc tuyến có tỷ lệ xâm lấn quanh bao dây thần kinh cực kỳ cao, ghi nhận từ 50% đến 70% các ca bệnh. Các tế bào ung thư có ái lực đặc biệt với bao dây thần kinh, chúng bò dọc âm thầm theo các nhánh thần kinh sọ như dây thần kinh mặt hoặc dây thần kinh sinh ba để lan rộng vào nền sọ mà không biểu hiện triệu chứng rầm rộ ban đầu.
Diễn tiến tự nhiên của ung thư biểu mô dạng bọc tuyến mang tính chất tiến triển chậm nhưng kéo dài dai dẳng. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân có thể đạt mức khả quan từ 70% đến 80%, nhưng tiên lượng dài hạn lại suy giảm nghiêm trọng, với tỷ lệ sống sót sau 15 năm đến 20 năm tụt xuống dưới 40%. Nguyên nhân chính là do hiện tượng tái phát tại chỗ và di căn xa theo đường máu (đặc biệt là di căn phổi) xảy ra âm thầm sau hàng chục năm.
Về mặt phân tử, ung thư biểu mô dạng bọc tuyến mang dấu ấn đặc trưng là chuyển vị gen tạo gen dung hợp MYB-NFIB, dẫn đến sự biểu hiện quá mức của protein sinh ung MYB kiểm soát chu kỳ tế bào và ức chế quá trình chết theo chương trình.
Ung thư biểu mô tế bào túi tuyến và ung thư biểu mô ống tuyến nước bọt
Ung thư biểu mô tế bào túi tuyến bắt nguồn từ các tế bào túi chế tiết thanh dịch, thường gặp nhất ở tuyến mang tai. Khối u thường có diễn tiến độ mô học thấp, tuy nhiên vẫn có khả năng tái phát nếu diện cắt phẫu thuật không an toàn.
Trái lại, ung thư biểu mô ống tuyến nước bọt là một thể bệnh có độ ác tính cực kỳ cao, thường gặp ở nam giới cao tuổi. Khối u có hình thái mô bệnh học tương tự như ung thư biểu mô tuyến vú thể ống xâm lấn. Đa số các trường hợp ung thư biểu mô ống biểu hiện dương tính mạnh mẽ với thụ thể nội tiết Androgen và bộc lộ quá mức protein thụ thể HER2, mở ra các hướng tiếp cận điều trị toàn thân mới.
Bảng đối chiếu các thể khối u ác tính tuyến nước bọt phổ biến
| Thể ung thư mô bệnh học | Đột biến gen đặc trưng | Đặc điểm vi thể điển hình | Hành vi sinh học và di căn | Vị trí giải phẫu hay gặp nhất |
|---|---|---|---|---|
| Ung thư biểu mô nhầy bì | Dung hợp gen CRTC1-MAML2 | Hỗn hợp tế bào nhầy, tế bào vảy và tế bào trung gian | Độ mô học thấp diễn tiến êm dịu; độ cao di căn hạch cổ | Tuyến mang tai, khẩu cái cứng |
| Ung thư biểu mô dạng bọc tuyến | Dung hợp gen MYB-NFIB | Cấu trúc dạng sàng tổ ong, dạng ống, dạng đám đặc | Ái lực xâm lấn bao thần kinh cực mạnh, di căn phổi muộn | Tuyến dưới hàm, tuyến nước bọt phụ |
| Ung thư biểu mô tế bào túi tuyến | Tái sắp xếp đoạn gen lân cận | Tế bào chế tiết thanh dịch có hạt ưa kiềm trong bào tương | Đa số độ mô học thấp, xâm lấn tại chỗ chậm | Tuyến mang tai |
| Ung thư biểu mô ống tuyến nước bọt | Dương tính thụ thể Androgen, HER2 | Tế bào đa diện lớn, nhân quái, hoại tử kiểu trứng cá | Độ ác tính rất cao, di căn hạch sớm và di căn xa | Tuyến mang tai ở nam giới cao tuổi |
Chiến lược chẩn đoán và đánh giá giai đoạn
Chẩn đoán khối u ác tính tuyến nước bọt đòi hỏi sự phối hợp liên chuyên khoa giữa bác sĩ lâm sàng tai mũi họng, chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh:
Chẩn đoán hình ảnh
Chụp cộng hưởng từ là phương tiện chẩn đoán hình ảnh hàng đầu giúp khảo sát ranh giới tổn thương mô mềm, đánh giá mức độ thâm nhiễm vào nhu mô tuyến lân cận và đặc biệt là phát hiện dấu hiệu lan tràn dọc theo bao dây thần kinh sọ. Chụp cắt lớp vi tính rất hữu ích trong việc đánh giá sự ăn mòn và tiêu hủy cấu trúc xương (như xương hàm dưới hoặc xương đá nền sọ). Chụp cắt lớp phát xạ positron kết hợp CT toàn thân được chỉ định để tìm kiếm các ổ di căn hạch cổ và di căn xa.
Tế bào học và sinh thiết
Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm là phương pháp xâm lấn tối thiểu tiêu chuẩn giúp phân định bản chất lành tính hay ác tính. Phân loại tế bào học theo Hệ thống Milan giúp chuẩn hóa mức độ nguy cơ ác tính để định hướng can thiệp. Sinh thiết mở u tuyến mang tai trước mổ bị chống chỉ định tuyệt đối nhằm tránh nguy cơ gieo rắc tế bào ung thư vào khoang mô lành và làm tổn thương các nhánh của dây thần kinh mặt.
Nguyên tắc điều trị đa mô thức theo khuyến cáo ASCO
Theo hướng dẫn thực hành điều trị bệnh lý ác tính tuyến nước bọt của Hội Ung thư Nội khoa Hoa Kỳ do Geiger và cs. (2021) công bố, phương pháp điều trị chủ đạo mang tính triệt căn đối với các khối u khu trú là phẫu thuật cắt bỏ rộng khối u kết hợp với xạ trị bổ trợ và điều trị toàn thân khi có chỉ định:
Phẫu thuật cắt bỏ và bảo tồn dây thần kinh mặt
Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến hoặc cắt thùy nông tuyến mang tai có kiểm soát diện cắt rộng rãi là nền tảng điều trị. Nguyên tắc tối thượng là phải bảo tồn toàn vẹn chức năng của dây thần kinh mặt khi dây thần kinh này chưa bị khối u xâm lấn trực tiếp trên lâm sàng và trong phẫu trường. Trường hợp dây thần kinh đã bị khối u bao bọc hoặc xâm lấn hoàn toàn gây liệt mặt từ trước mổ, phẫu thuật viên buộc phải cắt bỏ đoạn thần kinh tổn thương kết hợp ghép cầu thần kinh vi phẫu ngay trong mổ.
Phẫu thuật nạo vét hạch cổ dự phòng hoặc triệt căn được chỉ định cho các trường hợp u có phân độ mô học cao, giai đoạn u tiến triển tại chỗ hoặc khi có bằng chứng hạch cổ di căn trên hình ảnh học.
Xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật
Xạ trị chiếu ngoài bổ trợ được chỉ định nhằm giảm thiểu nguy cơ tái phát tại chỗ trong các tình huống nguy cơ cao bao gồm: bờ diện cắt phẫu thuật dương tính hoặc sát u, độ ác tính mô học cao, có hiện tượng xâm lấn quanh bao dây thần kinh, khối u kích thước lớn hoặc có di căn hạch cổ. Đối với ung thư biểu mô dạng bọc tuyến không thể phẫu thuật cắt bỏ triệt để, xạ trị bằng chùm hạt nặng (như chùm hạt neutron hoặc ion carbon) đem lại hiệu quả kiểm soát khối u vượt trội.
Liệu pháp toàn thân nhắm trúng đích và nội tiết
Đối với giai đoạn tiến xa tái phát hoặc di căn không còn khả năng phẫu thuật và xạ trị, các liệu pháp toàn thân nhắm trúng đích sinh học đang mở ra cơ hội kéo dài thời gian sống cho người bệnh. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch xác định thụ thể Androgen và thụ thể HER2 được khuyến cáo cho các thể u ác tính độ cao như ung thư biểu mô ống tuyến nước bọt. Việc sử dụng các thuốc phong bế thụ thể androgen hoặc kháng thể đơn dòng kháng HER2 đã chứng minh hiệu quả lâm sàng rõ rệt trong việc thu nhỏ khối u và kiểm soát tiến triển bệnh.