Kháng nguyên HBcrAg bao gồm những thành phần kháng nguyên nào của virus HBV?

HBcrAg bao gồm phức hợp của 3 protein có chung chuỗi 149 axit amin: Kháng nguyên lõi (HBcAg), Kháng nguyên e (HBeAg) và Protein tiền lõi kích thước 22 kDa (p22cr).

Tại sao HBcrAg vẫn có giá trị theo dõi cao ngay cả khi HBV DNA huyết thanh đã âm tính dưới ngưỡng phát hiện?

Các thuốc ức chế enzyme sao chép ngược Nucleos(t)ide analogues (như Tenofovir, Entecavir) chỉ ức chế tạo HBV DNA mới nhưng không ức chế phiên mã từ cccDNA trong nhân tế bào gan. cccDNA vẫn liên tục phiên mã tạo ra mRNA tiền gen và dịch mã ra các protein HBcrAg vào máu, do đó HBcrAg phản ánh chính xác lượng cccDNA còn tồn dư.

Ngưỡng nồng độ HBcrAg nào dự báo an toàn khi cân nhắc ngưng thuốc NAs ở bệnh nhân viêm gan B mạn?

Các hướng dẫn của APASL khuyến cáo nồng độ HBcrAg < 3.0 log10 U/mL (hoặc âm tính) kết hợp với nồng độ HBsAg thấp (< 100 IU/mL) là tiêu chuẩn an toàn giúp giảm thiểu tối đa nguy cơ bùng phát virus (virological relapse) sau khi ngưng thuốc NAs.

HBcrAg là gì? Vai trò đánh giá cccDNA, theo dõi viêm gan B và nguy cơ ung thư gan

Kháng nguyên liên quan đến lõi của vi rút viêm gan B (Hepatitis B core-related antigen, viết tắt là HBcrAg) là một dấu ấn sinh học huyết thanh thế hệ mới mang tính đột phá trong quản lý bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B (HBV). HBcrAg đo lường đồng thời ba loại protein do gen tiền lõi/lõi (precore/core gene) của HBV mã hóa, phản ánh trực tiếp bể chứa DNA dạng vòng khép kín liên kết cộng hóa trị (cccDNA) và mức độ phiên mã virus trong nhân tế bào gan.

Thành phần phân tử cấu tạo của HBcrAg

Xét nghiệm HBcrAg sử dụng kháng thể đơn dòng nhận diện đặc hiệu một đoạn trình tự peptide bảo tồn gồm 149 axit amin có mặt trong 3 sản phẩm protein riêng biệt của HBV:

Kháng nguyên lõi (HBcAg): Protein cấu trúc tạo nên lớp vỏ capsid hình khối đa diện 20 mặt (icosahedral capsid) bao bọc bộ gen HBV DNA.
Kháng nguyên e (HBeAg): Protein tiết hòa tan được xử lý từ tiền chất tiền lõi, đóng vai trò điều hòa miễn dịch dung thứ trong tuần hoàn máu.
Protein tiền lõi p22cr (p22 core-related protein): Một protein không hoàn chỉnh có trọng lượng phân tử 22 kDa, cấu tạo từ chuỗi tiền chất precore nhưng không được cắt đuôi C, hiện diện bên trong các hạt virion rỗng (empty virions) không chứa chuỗi DNA.

Cơ chế vượt trội so với HBV DNA trong theo dõi điều trị bằng thuốc NAs

Các thuốc ức chế tương tự nucleos(t)ide đường uống (NAs như Tenofovir disoproxil fumarate - TDF, Tenofovir alafenamide - TAF, Entecavir - ETV) là liệu pháp điều trị đầu tay cho viêm gan B mạn tính. NAs ức chế mạnh mẽ enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase) của HBV, nhanh chóng đưa nồng độ HBV DNA trong huyết thanh về dưới ngưỡng phát hiện ( $< 10 - 20\text{ IU/mL}$ ).

Tuy nhiên, NAs hoàn toàn không thể tác động hoặc phân hủy cccDNA (covalently closed circular DNA) đang ẩn nấp bền vững trong nhân tế bào gan. Các phân tử cccDNA này vẫn tiếp tục sử dụng enzyme RNA polymerase II của tế bào chủ để phiên mã ra các RNA tiền gen (pgRNA) và mRNA tiền lõi, dịch mã tạo ra liên tục các protein HBcAg, HBeAg và p22cr đổ vào tuần hoàn máu. Do đó, xét nghiệm HBcrAg đóng vai trò như một "cửa sổ soi chiếu" tình trạng hoạt động phiên mã của cccDNA ngay cả khi HBV DNA đã hoàn toàn âm tính.

Ứng dụng lâm sàng chính của xét nghiệm HBcrAg

1. Dự báo nguy cơ bùng phát virus khi ngưng thuốc kháng virus (NAs Cessation)

Theo đồng thuận của Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Á - Thái Bình Dương (APASL), việc xem xét ngưng thuốc NAs ở bệnh nhân HBeAg âm tính đòi hỏi các tiêu chí nghiêm ngặt để tránh đợt bùng phát viêm gan kịch phát:

$\text{HBcrAg} < 3.0\text{ }\log_{10}\text{ U/mL}$ (dưới ngưỡng định lượng thông thường) kết hợp $\text{HBsAg} < 100\text{ IU/mL}$ liên tục trong ít nhất 2–3 năm là dấu hiệu an toàn cao nhất, tỷ lệ tái phát virus sau ngưng thuốc dưới 10% đến 15%.
Nếu $\text{HBcrAg} > 4.0\text{ }\log_{10}\text{ U/mL}$ , nguy cơ bùng phát virus trở lại sau khi dừng thuốc lên tới > 50–70%, khuyến cáo tuyệt đối tiếp tục duy trì điều trị thuốc NAs lâu dài.

2. Đánh giá phân tầng nguy cơ Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

Nhiều nghiên cứu đoàn hệ lớn tại Nhật Bản, Hàn Quốc và Đài Loan đã chứng minh nồng độ HBcrAg huyết thanh là một yếu tố dự báo độc lập đối với nguy cơ phát sinh ung thư gan nguyên phát (HCC):

Nồng độ HBcrAg huyết thanh	Tình trạng hoạt tính cccDNA	Tỷ lệ tích lũy mắc HCC sau 5–10 năm
$< 3.0\text{ }\log_{10}\text{ U/mL}$ (hoặc âm tính)	cccDNA bất hoạt hoặc bể chứa cccDNA rất thấp	Nguy cơ rất thấp ( $< 2\%$ )
$3.0 - 4.5\text{ }\log_{10}\text{ U/mL}$	cccDNA hoạt động mức độ trung bình	Nguy cơ trung bình ( $5\% - 8\%$ )
$> 4.5\text{ }\log_{10}\text{ U/mL}$	cccDNA phiên mã tích cực kéo dài, viêm mô kẽ liên tục	Nguy cơ cao vượt trội (> 15–20%, cần tầm soát HCC bằng siêu âm và AFP/PIVKA-II định kỳ mỗi 3–6 tháng)

3. Dự phòng tái kích hoạt virus khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch hoặc hóa trị ung thư

Ở những bệnh nhân có tiền sử nhiễm HBV đã khỏi (HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính), khi điều trị thuốc ức chế miễn dịch mạnh (như kháng thể kháng CD20 Rituximab, ức chế TNF- $\alpha$ , hoặc ghép tủy), cccDNA có thể tái kích hoạt gây suy gan tối cấp. Xét nghiệm HBcrAg dương tính giúp nhận diện sớm nhóm đối tượng có nguy cơ cao này để bắt đầu điều trị thuốc kháng virus dự phòng chủ động.