Interleukin 10 ức chế phản ứng viêm tại đại thực bào thông qua thụ thể và con đường truyền tín hiệu nào?

IL-10 liên kết với phức hợp thụ thể dị nhị phân IL-10R1/IL-10R2, kích hoạt kinase Jak1 và Tyk2 phosphoryl hóa yếu tố phiên mã STAT3; STAT3 chuyển nhân kích hoạt các gen ức chế (như SOCS3), làm tắt quá trình phiên mã các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1β và IL-6.

Đột biến mất chức năng gen mã hóa IL-10 hoặc thụ thể IL-10R ở người dẫn đến bệnh lý miễn dịch nào?

Đột biến gây ra bệnh viêm ruột khởi phát rất sớm ở trẻ nhỏ (Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease - VEOIBD), biểu hiện bằng tình trạng viêm đại tràng lan tỏa kháng trị và lỗ rò quanh hậu môn nghiêm trọng do mất cơ chế dung thứ đối với hệ vi sinh đường ruột.

Vai trò nghịch lý hai mặt của IL-10 trong vi môi trường khối u là gì?

Mặc dù giúp ngăn ngừa tổn thương mô mạn tính tiền ung thư, nhưng trong khối u đã hình thành, nồng độ IL-10 cao do tế bào ung thư hoặc tế bào Treg tiết ra sẽ làm bất hoạt tế bào đuôi gai (DC) và tế bào T CD8+, giúp tế bào ác tính lẩn tránh sự nhận diện của hệ miễn dịch.

IL 10 là gì? Khái niệm, cơ chế và ứng dụng

IL 10 (Interleukin 10 / IL-10) là một cytokine kháng viêm chủ chốt do các tế bào miễn dịch (đặc biệt là tế bào T điều hòa Treg và đại thực bào M2) tiết ra, có chức năng ức chế phản ứng viêm quá mức, hạn chế tổn thương mô và duy trì cân bằng dung thứ miễn dịch.

Cấu trúc phân tử và các nguồn tế bào biểu hiện

Interleukin-10 (IL-10), ban đầu được phát hiện với tên gọi "Yếu tố ức chế tổng hợp cytokine" (Cytokine Synthesis Inhibitory Factor - CSIF), là một protein đồng nhị phân (homodimer) không cộng hóa trị gồm hai chuỗi polypeptide đơn phân giống hệt nhau, mỗi chuỗi chứa 178 axit amin với khối lượng phân tử khoảng 18.5 kDa. Về mặt cấu trúc tinh thể học tia X, mỗi phân tử đơn phân bao gồm 6 chuỗi xoắn alpha (từ helix A đến helix F), trong đó hai chuỗi helix của mỗi phân tử cài lồng vào nhau tạo nên một cấu trúc không gian hình chữ V đối xứng có độ ổn định nhiệt động học cao.

IL-10 được sản xuất bởi hầu hết các dòng tế bào thuộc cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng nhằm thiết lập cơ chế điều hòa phản hồi âm (negative feedback loop):

Tế bào T điều hòa (Treg): Bao gồm tế bào Treg tự nhiên biểu hiện Foxp3 (naturally occurring Foxp3+ Tregs) phát triển từ tuyến ức và tế bào Tr1 (Type 1 regulatory T cells) cảm ứng tại ngoại biên; đây là nguồn cung cấp IL-10 ổn định nhất để duy trì sự dung thứ miễn dịch tại niêm mạc ruột và da.
Tế bào T giúp đỡ (Th1, Th2, Th17): Các tế bào T hiệu ứng sau khi được hoạt hóa bởi kháng nguyên và tham gia phản ứng viêm cũng có khả năng tự chuyển đổi sang tiết IL-10 để tự giới hạn cường độ phản ứng miễn dịch của chính mình.
Đại thực bào và Bạch cầu đơn nhân: Tiết lượng lớn IL-10 sau khi tiếp xúc với các kích thích nội độc tố vi khuẩn (LPS qua TLR4) hoặc sau khi thực bào các thể apoptotic (tế bào chết theo chương trình), thúc đẩy chuyển dạng đại thực bào từ kiểu hình tiền viêm M1 sang kiểu hình kháng viêm, sửa chữa mô M2.
Tế bào lympho B điều hòa (Breg): Quần thể tế bào B sản xuất IL-10 đóng vai trò ức chế các bệnh lý tự miễn và ngăn chặn phản ứng thải ghép dị loài.

Thụ thể IL-10R và con đường truyền tín hiệu JAK-STAT3

Hoạt tính sinh học của IL-10 được truyền đạt thông qua một phức hợp thụ thể dị tứ phân (heterotetrameric receptor) nằm trên màng tế bào đích, bao gồm hai tiểu đơn vị IL-10R1 (IL-10Rα) liên kết với hai tiểu đơn vị IL-10R2 (IL-10Rβ):

Nhận diện phối tử: Tiểu đơn vị IL-10R1 có ái lực gắn kết phối tử cực cao (Kd xấp xỉ 35-200 pM) và biểu hiện chọn lọc chủ yếu trên các tế bào có nguồn gốc tạo máu (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào T, B, DC). Ngược lại, IL-10R2 có ái lực thấp nhưng biểu hiện phổ biến trên hầu hết các tế bào trong cơ thể và được dùng chung bởi các cytokine khác thuộc họ IL-10 (như IL-22, IL-26, IFN-λ).
Kích hoạt dòng thác Tyrosine Kinase: Sự gắn kết của homodimer IL-10 gắn kết đồng thời hai phân tử IL-10R1 và tuyển chọn hai phân tử IL-10R2, làm các đuôi nội bào của thụ thể tiến lại gần nhau. Điều này kích hoạt quá trình tự phosphoryl hóa chéo của các enzyme tyrosine kinase liên kết màng: Janus kinase 1 (Jak1 liên kết với IL-10R1) và Tyrosine kinase 2 (Tyk2 liên kết với IL-10R2).
Phosphoryl hóa và chuyển nhân của STAT3: Jak1 phosphoryl hóa hai gốc tyrosine đặc hiệu (Tyr446 và Tyr496) tại miền nội bào của IL-10R1, tạo thành các vị trí bám docking cho miền SH2 của yếu tố phiên mã STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3). STAT3 sau đó được phosphoryl hóa tại gốc Tyr705, tách khỏi thụ thể, nhị phân hóa và chuyển dịch nhanh chóng vào nhân tế bào.
Phiên mã các gen ức chế viêm: Trong nhân tế bào, STAT3 hoạt hóa phiên mã một loạt các gen kìm hãm phản ứng viêm, đặc biệt là SOCS3 (Suppressor of Cytokine Signaling 3), SHIP-1, và Bcl-3. SOCS3 liên kết trực tiếp với các thụ thể cytokine khác và ức chế kinase Jak, ngăn chặn triệt để con đường tín hiệu của các cytokine gây viêm như IL-6 và IFN-γ.

Chức năng sinh học miễn dịch học và dập tắt cơn bão Cytokine

Tác động sinh học cốt lõi của IL-10 là phong tỏa sự hoạt hóa của đại thực bào và tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen-Presenting Cells - APCs). IL-10 ức chế mạnh mẽ sự biểu hiện của phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp II (MHC-II) cũng như các phân tử đồng kích thích quan trọng (CD80, CD86, CD40) trên bề mặt tế bào đuôi gai (Dendritic Cells). Hệ quả là tế bào APC mất khả năng trình diện kháng nguyên hiệu quả cho tế bào T ngây thơ, ngăn chặn sự khởi động của đáp ứng miễn dịch thích ứng.

Bên cạnh đó, IL-10 ức chế trực tiếp ở mức độ phiên mã và làm mất tính bền vững của mRNA mã hóa các cytokine tiền viêm kinh điển bao gồm TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 và GM-CSF, cũng như các enzyme sinh viêm như nitric oxide synthase cảm ứng (iNOS) và cyclooxygenase-2 (COX-2). Cơ chế này bảo vệ cơ thể khỏi hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS), sốc nhiễm khuẩn huyết và tổn thương hoại tử mô hàng loạt.

Liên quan bệnh lý: Từ bệnh viêm ruột (IBD) đến thoát ức chế miễn dịch khối u

Tầm quan trọng sống còn của trục tín hiệu IL-10 được minh chứng rõ rệt thông qua các đột biến di truyền ở người. Trẻ sơ sinh mang các đột biến lặn mất chức năng trên các gen IL10, IL10RA hoặc IL10RB sẽ phát triển hội chứng viêm ruột khởi phát rất sớm (Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease - VEOIBD) trong những tuần đầu đời. Bệnh nhân biểu hiện tiêu chảy phân máu nặng, loét đại tràng toàn bộ kháng mọi thuốc ức chế miễn dịch và rò hậu môn phức tạp đe dọa tính mạng; liệu pháp duy nhất có thể chữa khỏi bệnh là ghép tế bào gốc tạo máu dị loài để tái lập hệ thống miễn dịch có khả năng đáp ứng với IL-10.

Ngược lại, trong lĩnh vực ung thư học, IL-10 lại thể hiện "bộ mặt hai mặt" đầy nghịch lý. Tại vi môi trường khối u (Tumor Microenvironment - TME), nồng độ IL-10 thường tăng cao bất thường do chính tế bào ung thư, đại thực bào liên kết khối u (TAMs kiểu M2) và tế bào Treg tiết ra. Nồng độ IL-10 cục bộ cao này gây ức chế sâu sắc chức năng thực bào và độc tế bào của tế bào lympho T CD8+ và tế bào NK, ngăn cản tế bào tua mào bắt giữ và trình diện kháng nguyên ung thư, tạo điều kiện cho khối u lẩn tránh hệ thống giám sát miễn dịch và tiến triển di căn. Các thử nghiệm lâm sàng hiện nay đang khám phá các kháng thể đơn dòng kháng IL-10 hoặc phối hợp phân tử IL-10 gắn PEG (Pegilodecakin) để tái lập trình đáp ứng miễn dịch trong điều trị ung thư.

Các chiến lược trị liệu sinh học nhắm vào trục tín hiệu Interleukin-10

Với vai trò nhạc trưởng trong việc thiết lập cân bằng dung thứ miễn dịch, trục cytokine IL-10 đang là tâm điểm của nhiều hướng phát triển dược phẩm sinh học tiên tiến:

Liệu pháp tăng cường IL-10 trong bệnh tự miễn: Việc truyền IL-10 tái tổ hợp tinh khiết ở người (rhIL-10 / Tenovil) ban đầu gặp khó khăn do thời gian bán thải sinh học trong huyết tương quá ngắn (chỉ khoảng 2-3 giờ). Để khắc phục, công nghệ tạo dẫn xuất PEG hóa (Pegilodecakin) hoặc sử dụng các hạt nano polymer phân hủy sinh học mang plasmid mã hóa IL-10 đã kéo dài thời gian tác dụng, cho thấy triển vọng lớn trong điều trị vảy nến mảng, viêm khớp dạng thấp và xơ vữa động mạch.
Kháng thể ức chế IL-10 trong miễn dịch ung thư: Để phá vỡ tấm khiên ức chế miễn dịch tại khối u ác tính, các kháng thể đơn dòng nhân hóa phong tỏa thụ thể IL-10R hoặc trung hòa IL-10 tự do đang được thử nghiệm kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (như kháng PD-1/PD-L1). Liệu pháp phối hợp này giúp tái kích hoạt các tế bào lympho T độc CD8+ và tế bào NK thâm nhập khối u, tiêu diệt các tế bào ung thư kháng trị.
Liệu pháp tế bào Treg mở rộng in vitro: Thu nhận tế bào Treg từ máu người bệnh, nuôi cấy khuếch đại chọn lọc trong môi trường có nồng độ IL-10 và TGF-β cao, sau đó truyền ngược lại cơ thể nhằm ngăn ngừa bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GvHD) sau ghép tủy và điều trị dứt điểm các bệnh lý tự miễn kháng thuốc.