Giai đoạn tại chỗ là giai đoạn sớm nhất của bệnh lý ác tính, khi các tế bào biểu mô bất thường tăng sinh giới hạn hoàn toàn trong phạm vi màng đáy nguyên phát và chưa xâm lấn vào mô liên kết xung quanh, mạch máu hoặc hạch bạch huyết. Trong ung thư học lâm sàng và giải phẫu bệnh, giai đoạn này thường được định danh bằng thuật ngữ La-tinh ung thư biểu mô tại chỗ (carcinoma in situ, viết tắt là CIS) hoặc giai đoạn 0. Do màng đáy còn nguyên vẹn tuyệt đối, các tế bào ung thư không thể tiếp cận mạng lưới tuần hoàn để di căn xa, tạo cơ hội chữa khỏi hoàn toàn nếu được phát hiện và can thiệp điều trị chuẩn xác.
Bản chất sinh học mô học và ranh giới màng đáy
Để thấu hiểu bản chất của giai đoạn tại chỗ, cần nắm vững cấu trúc giải phẫu vi thể của các mô biểu mô trong cơ thể con người. Màng đáy là một cấu trúc ma trận ngoại bào chuyên biệt, có bề dày mỏng nhưng vô cùng dẻo dai, ngăn cách biểu mô bề mặt với mô đệm liên kết giàu mạch máu và bạch huyết bên dưới. Màng đáy được cấu tạo chủ yếu từ collagen loại bốn, laminin, entactin và proteoglycan heparan sulfate.
Sự hiện diện của màng đáy nguyên vẹn đóng vai trò như một bức tường rào cản cơ học và sinh hóa ngăn chặn sự di chuyển tự do của các tế bào. Ở giai đoạn tại chỗ, các tế bào biểu mô đã tích lũy các đột biến gen gây mất kiểm soát chu kỳ phân bào, thể hiện các đặc điểm dị sản tế bào rõ rệt như nhân to dị dạng, tăng sắc, nhân quái và tỷ lệ nhân trên bào tương tăng cao. Tuy nhiên, các tế bào này chưa đạt được khả năng tiết enzyme tiêu hủy ma trận ngoại bào như matrix metalloproteinase để chọc thủng màng đáy. Do đó, toàn bộ khối tế bào tăng sinh bất thường bị cô lập hoàn toàn trong khoang mô ban đầu.
Khi các tế bào khối u bắt đầu tiết enzyme phá vỡ tính liên tục của màng đáy và thâm nhiễm vào lớp mô đệm liên kết lân cận, tổn thương chính thức chuyển sang giai đoạn ung thư biểu mô vi xâm lấn và xâm lấn thực sự. Bước chuyển biến từ tổn thương tại chỗ sang xâm lấn đánh dấu sự thay đổi căn bản về tiên lượng bệnh học, khi các tế bào ác tính có cơ hội tiếp xúc với các mao mạch và mạch bạch huyết để di chuyển tới các hạch vùng và cơ quan ở xa.
Hệ thống phân loại TNM và giai đoạn 0 của AJCC
Trong hệ thống phân loại giai đoạn ung thư quốc tế được công nhận rộng rãi nhất của Ủy ban Liên hợp Ung thư Hoa Kỳ và Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế, mức độ lan tràn giải phẫu của khối u được xác định qua ba thành tố: khối u nguyên phát (T), hạch bạch huyết vùng (N) và di căn xa (M).
Năm 2017, công trình cẩm nang phân loại ung thư ấn bản thứ tám do Amin và cộng sự công bố trên CA: A Cancer Journal for Clinicians đã tái khẳng định các tiêu chuẩn phân loại giai đoạn lâm sàng và giải phẫu bệnh học chuẩn mực toàn cầu. Trong hệ thống này, giai đoạn tại chỗ được gán danh pháp chuẩn Tis (Tumor in situ). Tổ hợp TNM đại diện cho giai đoạn tại chỗ luôn mang giá trị Tis N0 M0, tương ứng với nhóm phân kỳ giai đoạn 0.
Ký hiệu Tis chỉ ra rằng tổn thương ung thư biểu mô vẫn nằm hoàn toàn tại chỗ mà không có bất kỳ bằng chứng vi thể nào về sự xâm lấn qua màng đáy. Ký hiệu N0 khẳng định không có di căn hạch bạch huyết vùng, và M0 xác nhận không có di căn xa tới các tạng khác trong cơ thể. Nhóm giai đoạn 0 là phân kỳ duy nhất mà khả năng điều trị khỏi bệnh có thể đạt gần mức tuyệt đối thông qua các can thiệp cắt bỏ cục bộ triệt để.
Các dạng ung thư biểu mô tại chỗ phổ biến
Giai đoạn tại chỗ có thể xuất hiện ở hầu hết các cơ quan có cấu trúc biểu mô lót, nhưng xuất hiện với tần suất cao và có ý nghĩa sàng lọc lâm sàng lớn nhất ở ba cơ quan: tuyến vú, cổ tử cung và da.
Ung thư biểu mô ống tuyến vú tại chỗ (DCIS) và tại tiểu thùy (LCIS)
Ở tuyến vú, giai đoạn tại chỗ được chia thành hai thực thể bệnh học riêng biệt:
Năm 2010, Allred đã công bố bài tổng quan toàn diện trên JNCI Monographs về thuật ngữ, phân loại mô học và diễn tiến tự nhiên của ung thư biểu mô ống tuyến vú tại chỗ. Nghiên cứu của Allred chỉ ra rằng DCIS là sự tăng sinh ác tính của các tế bào biểu mô bên trong lòng ống dẫn sữa mà không có bằng chứng vi thể về sự xâm lấn mô đệm. Theo Allred (2010), DCIS chiếm khoảng 20% đến 30% tổng số các ca ung thư vú mới được chẩn đoán tại các quần thể tiếp cận chụp nhũ ảnh sàng lọc định kỳ. Nếu không được phẫu thuật cắt bỏ, một tỷ lệ đáng kể các tổn thương DCIS, đặc biệt là DCIS độ mô học cao, sẽ tiến triển thành ung thư vú xâm lấn đe dọa tính mạng.
Trái ngược với DCIS, ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ (LCIS) bắt nguồn từ các đơn vị tiểu thùy tận của tuyến vú. Các bằng chứng giải phẫu bệnh học hiện đại cho thấy LCIS không phải là tiền thân trực tiếp của ung thư xâm lấn, mà đóng vai trò như một chỉ dấu nguy cơ toàn thân, làm tăng nguy cơ phát triển ung thư biểu mô xâm lấn ở cả hai bên vú trong tương lai dài hạn.
Tổn thương nội biểu mô cổ tử cung và hệ thống Bethesda
Tại cổ tử cung, ung thư biểu mô tế bào vảy hầu như luôn trải qua một giai đoạn tiền ung thư kéo dài nhiều năm trước khi chuyển thành ung thư xâm lấn. Quá trình biến đổi tế bào học này liên quan chặt chẽ đến sự nhiễm mạn tính các chủng virus sinh u nhú ở người (HPV) nguy cơ cao.
Năm 2002, Solomon và các cộng sự đã công bố hệ thống danh pháp tế bào học cổ tử cung Bethesda (phiên bản 2001) trên tạp chí JAMA. Trong phân loại Bethesda, tổn thương nội biểu mô vảy độ cao (HSIL) bao gồm cả loạn sản biểu mô mức độ vừa, loạn sản nặng và ung thư biểu mô tại chỗ. Việc tầm soát định kỳ bằng xét nghiệm phết tế bào cổ tử cung Pap smear kết hợp xét nghiệm DNA virus HPV cho phép phát hiện các tế bào tại chỗ trước khi chúng kịp vượt qua màng đáy, tạo điều kiện điều trị triệt căn bằng các thủ thuật khoét chóp cổ tử cung bảo tồn chức năng sinh sản.
So sánh giai đoạn tại chỗ và ung thư biểu mô xâm lấn
Để nhận thức rõ giá trị của việc phát hiện sớm ở giai đoạn tại chỗ, bảng đối chiếu dưới đây phân tích các đặc trưng lâm sàng và sinh học giữa hai giai đoạn bệnh:
| Đặc trưng bệnh học | Giai đoạn tại chỗ (Stage 0) | Ung thư biểu mô xâm lấn (Stage I trở lên) |
|---|---|---|
| Tình trạng màng đáy biểu mô | Nguyên vẹn hoàn toàn, ranh giới rõ ràng | Bị phá vỡ, tế bào thâm nhiễm vào mô đệm liên kết |
| Xâm lấn mạch máu và mạch bạch huyết | Hoàn toàn không có | Có thể xuất hiện tắc mạch vi thể hoặc xâm lấn rõ |
| Nguy cơ di căn hạch vùng và di căn xa | Bằng không đối với các tổn thương điển hình | Tăng dần theo kích thước khối u và độ mô học |
| Mục tiêu điều trị | Cắt bỏ tại chỗ triệt căn hoặc khoét chóp bảo tồn | Phẫu thuật kết hợp hóa trị, xạ trị và liệu pháp toàn thân |
| Tiên lượng sống còn năm năm | Tiệm cận tuyệt đối khi được can thiệp chuẩn mực | Phụ thuộc vào kích thước u, tình trạng hạch và di căn xa |
Chiến lược chẩn đoán và vai trò của sàng lọc cộng đồng
Một đặc điểm lâm sàng then chốt của giai đoạn tại chỗ là tính chất im lặng hoàn toàn về mặt triệu chứng. Người mang tổn thương tại chỗ không hề có cảm giác đau đớn, không sốt, không sụt cân và hầu như không sờ thấy khối u trên lâm sàng. Do đó, gần như toàn bộ các trường hợp giai đoạn tại chỗ chỉ được phát hiện nhờ các chương trình tầm soát chủ động trong cộng đồng:
- Chụp nhũ ảnh kỹ thuật số (Mammography): Phương pháp chủ lực giúp phát hiện các ổ vi vôi hóa cụm nhỏ li ti đặc trưng cho ung thư biểu mô ống tuyến vú tại chỗ DCIS mà thăm khám lâm sàng không thể phát hiện.
- Tế bào học và soi cổ tử cung: Xét nghiệm tế bào học cổ tử cung định kỳ giúp phát hiện các tế bào bong tróc mang đặc điểm nhân quái dị sản, sau đó được định vị sinh thiết chuẩn xác dưới kính soi cổ tử cung phóng đại có tẩm dung dịch axit axetic và Lugol.
- Nội soi đường tiêu hóa dải tần hẹp (NBI): Trong ung thư đại trực tràng và thực quản, công nghệ nhuộm màu quang học dải tần hẹp giúp làm nổi bật mạng lưới vi mạch bất thường trên bề mặt niêm mạc, hỗ trợ bác sĩ cắt tách dưới niêm mạc qua nội soi triệt để cho các tổn thương tại chỗ.
Nguyên tắc can thiệp và triển vọng tiên lượng
Điều trị tổn thương ở giai đoạn tại chỗ tập trung vào mục tiêu duy nhất là loại bỏ hoàn toàn các tế bào bất thường với bờ diện cắt âm tính mô học, đồng thời hạn chế tối đa việc điều trị quá mức làm ảnh hưởng đến thẩm mỹ và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Tùy thuộc vào vị trí giải phẫu, các phương pháp can thiệp bao gồm phẫu thuật bảo tồn tuyến vú, khoét chóp cổ tử cung bằng vòng điện, cắt hớt niêm mạc qua nội soi hoặc phẫu thuật Mohs đối với các tổn thương da.
Do tế bào ác tính chưa tiếp cận được hệ thống mạch máu và bạch huyết, liệu pháp hóa trị độc tế bào toàn thân hoàn toàn không có chỉ định trong giai đoạn tại chỗ. Trong trường hợp DCIS dương tính với thụ thể nội tiết estrogen, liệu pháp nội tiết bổ trợ có thể được cân nhắc nhằm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ ở vú bảo tồn hoặc xuất hiện tổn thương mới ở vú đối bên. Tiên lượng sống còn của bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn tại chỗ là vô cùng khả quan, mở ra minh chứng rõ ràng nhất cho hiệu quả cứu sống người bệnh của các chương trình y tế dự phòng và sàng lọc ung thư sớm.