Erlotinib là gì? Các công bố khoa học về Erlotinib

Các ức chế kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) như gefitinib và erlotinib là các phương pháp điều trị hiệu quả cho ung thư phổi với các đột biến kích hoạt EGFR, nhưng các khối u này luôn phát triển khả năng kháng thuốc. Tại đây, chúng tôi mô tả một dòng tế bào ung thư phổi nhạy cảm với gefitinib đã phát triển khả năng kháng gefitinib do sự khuếch đại trọng tâm của tiền gen sinh ung thư MET. Sự ức chế tín hiệu MET trong các tế bào này đã phục hồi độ nhạy cảm của chúng đối với gefitinib. Khuếch đại MET đã được phát hiện trong 4/18 (22%) mẫu ung thư phổi đã phát triển khả năng kháng gefitinib hoặc erlotinib. Chúng tôi nhận thấy rằng khuếch đại MET gây ra sự kháng gefitinib bằng cách thúc đẩy hoạt hóa ERBB3 (HER3) phụ thuộc vào PI3K, một con đường được cho là đặc hiệu cho các thụ thể họ EGFR/ERBB. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng khuếch đại MET cũng có thể thúc đẩy sự kháng thuốc trong các loại ung thư khác do ERBB dẫn động.

Đột biến soma trong miền tyrosine kinase (TK) của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được cho là liên quan đến độ nhạy của ung thư phổi với gefitinib (Iressa), một chất ức chế kinase. Các đột biến xóa trùng khung xảy ra ở exon 19, trong khi các đột biến điểm xảy ra thường xuyên ở codon 858 (exon 21). Qua việc giải trình tự miền TK của EGFR, chúng tôi phát hiện rằng 7 trên 10 khối u nhạy với gefitinib có các thay đổi tương tự; không có đột biến nào được tìm thấy trong tám khối u kháng gefitinib ( P = 0.004). Năm trên bảy khối u nhạy với erlotinib (Tarceva), một chất ức chế kinase liên quan mà mục tiêu liên quan lâm sàng chưa được ghi nhận, có các đột biến soma tương tự, đối lập với không có trong 10 khối u kháng erlotinib ( P = 0.003). Do hầu hết các khối u có đột biến đều là adenocarcinoma từ bệnh nhân hút ít hơn 100 điếu thuốc trong suốt cuộc đời (“người không hút thuốc”), chúng tôi tiến hành sàng lọc các exon 2-28 của EGFR trong 15 trường hợp adenocarcinoma cắt khỏi những người không hút thuốc chưa được điều trị. Bảy khối u có đột biến miền TK, trái ngược với 4 trên 81 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ được cắt khỏi những người hút thuốc trước đây hoặc hiện nay chưa được điều trị ( P = 0.0001). Phân tích protein bằng phương pháp điện di miễn dịch từ các tế bào chuyển nhiễm tạm thời với các cấu trúc khác nhau của EGFR cho thấy rằng, so với protein gốc, một đột biến xóa exon 19 gây ra mức phosphotyrosine giảm, trong khi sự phosphoryl hóa ở tyrosine 1092 của một đột biến điểm exon 21 bị ức chế ở nồng độ thuốc thấp hơn 10 lần. Tóm lại, các dữ liệu này cho thấy rằng adenocarcinoma từ "người không hút thuốc" là một tập hợp con riêng biệt của ung thư phổi, thường chứa các đột biến trong miền TK của EGFR liên quan đến độ nhạy với gefitinib và erlotinib.

Mục đích: Ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không nhỏ tế bào (NSCLC), các đột biến trong vùng liên kết tyrosine kinase của receptor yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đã được liên kết với độ nhạy cảm với erlotinib và gefitinib. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm khám phá mối quan hệ giữa loại đột biến EGFR và các biến số lâm sàng, bao gồm điều trị bằng gefitinib và erlotinib.

Thiết kế thử nghiệm: Ở những bệnh nhân bị NSCLC, các đột biến loại xóa exon 19 và đột biến điểm L858R của EGFR đã được phân tích bằng các phương pháp PCR không tuần tự từ các mẫu mô parafin thu được trước khi điều trị. Kết quả được so sánh với thông tin lâm sàng (giới tính, kiểu loại bệnh lý, chủng tộc/dân tộc, điều trị và sống sót tổng quát).

Kết quả: Hai đột biến EGFR phổ biến nhất được xác định ở 24% (70 trên 291; khoảng tin cậy 95%, 26%-38%) các khối u từ bệnh nhân NSCLC. Đột biến EGFR có liên quan đến chủng tộc châu Á (P = 0.0023) và nhóm “không bao giờ hút thuốc” (P = 0.0001). Trong số bệnh nhân có đột biến EGFR, 39% (27 trên 70) có đột biến EGFR L858R, trong khi 61% (43 trên 70) có đột biến xóa exon 19 của EGFR. Sau khi điều trị bằng erlotinib (n = 12) hoặc gefitinib (n = 22), bệnh nhân có đột biến EGFR có tỷ lệ sống sót tổng quát trung bình là 20 tháng. Sau khi điều trị bằng erlotinib hoặc gefitinib, bệnh nhân có đột biến xóa exon 19 của EGFR có tỷ lệ sống trung bình kéo dài hơn đáng kể so với bệnh nhân có đột biến điểm EGFR L858R (34 so với 8 tháng; log-rank P = 0.01).

Kết luận: Các đột biến EGFR ở exon 19 hoặc 21 có mối liên hệ với các yếu tố lâm sàng dự đoán phản ứng với gefitinib và erlotinib. Những trường hợp có đột biến xóa exon 19 của EGFR có tỷ lệ sống trung bình kéo dài hơn so với bệnh nhân có đột biến điểm EGFR L858R. Những quan sát này cần được xác nhận trong một nghiên cứu theo chiều dọc và khám phá các cơ chế sinh học của sự khác biệt giữa hai loại đột biến EGFR chính.

Chúng tôi chỉ ra rằng hai đột biến somatic thường gặp của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), L858R và một đột biến thiếu khung Del(746-750), thể hiện đặc tính enzym khác biệt so với EGFR loại hoang dã và có độ nhạy cảm khác nhau đối với erlotinib. Phân tích động học của các miền nội bào tinh chế của EGFR L858R và EGFR Del(746-750) cho thấy cả hai đột biến đều hoạt động nhưng có KM cao hơn cho ATP và Ki thấp hơn cho erlotinib so với thụ thể loại hoang dã. Khi được biểu hiện trong các tế bào NR6, một dòng tế bào không biểu hiện EGFR hoặc các thụ thể ErbB khác, cả hai đột biến đều phụ thuộc vào ligand để kích hoạt thụ thể, có thể kích hoạt các con đường tín hiệu hạ lưu của EGFR và thúc đẩy quá trình tiến trình chu kỳ tế bào. Như dự đoán từ phân tích động học, EGFR Del(746-752) nhạy cảm hơn với sự ức chế của erlotinib so với đột biến EGFR L858R. Các đặc tính khác cho thấy rằng các đột biến này thúc đẩy sự phát triển phụ thuộc vào ligand và không phụ thuộc vào giá đỡ, và các tế bào mang các thụ thể đột biến này hình thành khối u trong chuột bị suy giảm miễn dịch. Phân tích lysate khối u cho thấy khả năng hình thành khối u của các dòng tế bào EGFR đột biến có thể là do mẫu tự phosphoryl hóa EGFR đột biến khác biệt so với thụ thể loại hoang dã. Sự ức chế đáng kể sự phát triển khối u, ở chuột có thụ thể EGFR loại hoang dã, chỉ được quan sát ở các liều erlotinib gần mức liều tối đa có thể chịu đựng đối với chuột. Ngược lại, sự phát triển của các khối u đột biến bị ức chế bởi điều trị erlotinib ở khoảng một phần ba liều tối đa có thể chịu đựng. Những phát hiện này cho thấy các đột biến somatic EGFR trực tiếp ảnh hưởng đến cả độ nhạy cảm với erlotinib và sự biến đổi của tế bào. (Cancer Res 2006; 66(16): 8163-71)