Erlotinib là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và cơ chế tác dụng

Erlotinib là một chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR-TKI), được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến kích hoạt EGFR và ung thư tụy tiến triển. Dưới dạng Tarceva®, erlotinib gắn vào vị trí ATP-binding của miền tyrosine kinase trên EGFR, ngăn không cho phosphoryl hóa tự động và ngăn chặn tín hiệu nội bào dẫn truyền qua các đường dẫn MAPK/ERK và PI3K/AKT.

Khi tín hiệu EGFR bị ức chế, quá trình sao chép DNA và tăng sinh tế bào bị ngưng trệ, đồng thời cơ chế apoptosis được kích hoạt thông qua tăng biểu hiện p27^Kip1^ và giảm hoạt động của cyclin D1. Ức chế EGFR cũng làm giảm angiogenesis bằng cách giảm tổng hợp VEGF, góp phần làm chậm sự phát triển và di căn của khối u.

Tính chọn lọc cao của erlotinib với EGFR giúp hạn chế ảnh hưởng đến tế bào bình thường, tuy nhiên trong các trường hợp đột biến kháng (như T790M), hiệu quả điều trị giảm rõ rệt, cần phối hợp với chất ức chế thế hệ hai hoặc ba để khắc phục.

Dược động học (ADME)

After uống, erlotinib hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng xấp xỉ 60 % khi dùng lúc đói, đạt nồng độ đỉnh plasma (C_max) sau khoảng 4 giờ (T_max). Thời gian bán thải (t_1/2) của erlotinib vào khoảng 24–36 giờ, cho phép duy trì nồng độ ổn định khi dùng liều 150 mg/ngày.

Phân bố: erlotinib gắn kết mạnh với protein huyết tương (~95 %), thể tích phân bố khá lớn (~232 L) cho thấy khả năng khuếch tán sâu vào tổ chức ngoại vi và mô khối u. Tuy nhiên sự gắn kết này cũng làm giảm khả năng tương tác với các mô khác nên cần cân nhắc tương tác thuốc khi có các chất gắn protein cao.

Thông số	Giá trị điển hình
Sinh khả dụng (F)	~60 %
Thời gian đạt Cmax (Tmax)	4 giờ
Thời gian bán thải (t1/2)	24–36 giờ
Thể tích phân bố (Vd)	232 L
Gắn kết protein	~95 %

Chuyển hóa chủ yếu qua gan nhờ hệ thống enzyme CYP3A4, một phần qua CYP1A2 và CYP1A1. Các chất chuyển hóa chính là epoxide và hydroxyl hóa, phần lớn thải trừ qua mật và phân (FDA Tarceva).

Sự giảm chức năng gan hoặc tương tác với chất ức chế/ cảm ứng CYP3A4 (ví dụ ketoconazole tăng AUC; rifampin giảm hiệu quả) làm thay đổi nồng độ erlotinib trong huyết tương, cần điều chỉnh liều theo hướng dẫn.

Chỉ định lâm sàng

Erlotinib được chỉ định đầu tiên cho bệnh nhân NSCLC tiến triển mang đột biến kích hoạt EGFR (Del19, L858R) sau khi đã thất bại hoặc không thể dung nạp hóa trị liệu bạch kim. Kết quả nhiều thử nghiệm lâm sàng (OPTIMAL, EURTAC) cho thấy erlotinib cải thiện thời gian sống không tiến triển (PFS) lên 10–13 tháng so với 5–6 tháng ở nhóm hóa trị truyền thống.

Trong ung thư tụy tiến triển sau thất bại với gemcitabine, erlotinib kết hợp với gemcitabine giúp kéo dài thêm trung bình 2 tuần sống sót toàn bộ (OS) so với đơn độc gemcitabine, ký hiệu trong thử nghiệm phase III tại Mishra et al. Erlotinib cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm kết hợp với kháng PD-1/PD-L1 để tăng hiệu quả điều trị.

Hiện tại, hầu hết hướng dẫn quốc tế (NCCN, ESMO) khuyến nghị xét nghiệm đột biến EGFR trước khi bắt đầu erlotinib, giám sát định kỳ qua CT/MRI và đánh giá phản ứng theo tiêu chuẩn RECIST để điều chỉnh phác đồ kịp thời.

Cách dùng và liều lượng

Liều khuyến cáo: 150 mg erlotinib uống mỗi ngày một lần, trước bữa ăn ít nhất 1 giờ hoặc sau bữa ăn 2 giờ. Uống liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không chấp nhận được.

• Trường hợp suy gan độ A (Child–Pugh): duy trì liều 150 mg/ngày và theo dõi chức năng gan chặt chẽ.
• Độ B–C: xem xét giảm liều còn 100 mg/ngày tùy mức độ suy gan và nồng độ erlotinib.
• Độc tính ≥ grade 3 (theo CTCAE): tạm ngưng điều trị, điều chỉnh liều giảm 50 mg mỗi lần tái phát độc tính.

Khuyến cáo tránh dùng đồng thời thuốc làm tăng pH dạ dày (PPIs, antacid) vì giảm hấp thu erlotinib. Nếu cần antacid, nên dùng cách nhau ít nhất 2 giờ. Với bệnh nhân kém dung nạp tiêu chuẩn, có thể chia thành 75 mg hai lần/ngày nhưng hiệu quả chưa được đánh giá đầy đủ.

Tác dụng phụ và quản lý

Erlotinib có phổ tác dụng phụ đặc trưng liên quan đến cơ chế ức chế EGFR ở da và niêm mạc. Phát ban da kiểu mụn trứng cá (acneiform rash) xảy ra ở 75–85 % bệnh nhân, thường xuất hiện trong 1–2 tuần đầu điều trị. Rash mức độ vừa (grade 2) gây ngứa, đau, ảnh hưởng thẩm mỹ và có thể giảm tuân thủ; grade ≥3 cần tạm ngưng hoặc giảm liều.

Tiêu chảy là tác dụng phụ thứ hai về tần suất (30–50 %), thường khởi phát sau 2–3 tuần. Quản lý bằng bù nước, điện giải, kháng tiết prostaglandin (loperamide) và cân nhắc điều chỉnh liều nếu tiêu chảy ≥ grade 3 kéo dài trên 48 giờ.

• Rash: kem bôi corticosteroid, kháng histamine H₁, kháng sinh tetracycline đường uống.
• Tiêu chảy: loperamide, chế độ ăn BRAT (bánh mì, chuối, gạo, táo).
• Buồn nôn/nôn: ondansetron, metoclopramide.
• Hội chứng tay–chân: tê, bỏng rát lòng bàn tay, bàn chân (10–15 %); giảm liều và sử dụng kem dưỡng ẩm.

Tương tác thuốc và yếu tố ảnh hưởng

Erlotinib chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, do đó các thuốc ức chế mạnh (ketoconazole, itraconazole) làm tăng AUC erlotinib lên 1,4–2,1 lần, tăng nguy cơ độc tính; thuốc cảm ứng mạnh (rifampin, carbamazepine) giảm AUC đến 60 %, làm giảm hiệu quả. Khuyến cáo tránh kết hợp hoặc điều chỉnh liều theo tình trạng lâm sàng.

Độ pH dạ dày ảnh hưởng hấp thu erlotinib: PPIs và antacid tăng pH giảm độ hòa tan, giảm sinh khả dụng đến 30 %. Khuyến cáo uống erlotinib trước bữa ăn 1 giờ và tránh antacid trong vòng 2 giờ trước/sau thuốc; nếu cần PPI, chọn esomeprazole liều thấp và đánh giá nồng độ điều trị.

Các yếu tố bệnh nhân như tuổi cao, suy gan/mạn tính và hút thuốc lá làm tăng chuyển hóa qua CYP1A2, giảm AUC erlotinib 20–30 %, có thể cần tăng liều hoặc giám sát chặt nồng độ thuốc.

Cơ chế đề kháng và chiến lược khắc phục

Sau 9–12 tháng điều trị, khoảng 50–60 % bệnh nhân NSCLC EGFR mutant phát triển đề kháng thứ phát. Đột biến T790M ở exon 20 của EGFR làm giảm gắn erlotinib, chiếm 45–50 % đề kháng. Các cơ chế khác gồm tăng tín hiệu MET amplification (5–20 %), HER2 amplification và biến đổi phenotype EMT.

• Kháng đột biến T790M: sử dụng EGFR-TKI thế hệ ba (osimertinib) hoặc phối hợp với kháng thể EGFR (cetuximab).
• MET amplification: kết hợp erlotinib với MET inhibitor (crizotinib, capmatinib).
• Pathway bypass: kết hợp PI3K/AKT/mTOR inhibitors hoặc VEGF inhibitors (bevacizumab).

Chiến lược điều trị thứ phát dựa trên sinh thiết lỏng (ctDNA) xác định cơ chế kháng để cá thể hóa liệu pháp.

Nghiên cứu lâm sàng và hiệu quả điều trị

Thử nghiệm BR.21 (n = 731) giai đoạn III chứng minh erlotinib kéo dài sống sót trung vị (OS) từ 4,7 lên 6,7 tháng so với placebo (HR = 0,70; p < 0,001). ORR đạt 8,9 % so với 0,9 % ở nhóm chứng, với cải thiện triệu chứng ho, khó thở và đau ngực.

Thử nghiệm OPTIMAL (n = 165) tại Trung Quốc so sánh erlotinib và gemcitabine/cisplatin ở NSCLC EGFR mutant bước đầu, ghi nhận PFS 13,1 so với 4,6 tháng (p < 0,0001). ORR ở nhóm erlotinib là 83 % so với 36 % (p < 0,0001). Các thử nghiệm EURTAC và ENSURE cũng cho kết quả tương tự ở châu Âu và Bắc Mỹ.

Trong ung thư tụy, thử nghiệm phase III của Moore et al. (n = 569) ghi nhận OS tăng từ 5,9 lên 6,2 tháng khi kết hợp erlotinib với gemcitabine (HR = 0,82; p = 0,038), đánh dấu liệu pháp đầu tiên cải thiện OS ở ung thư tụy tiến triển.

Phương pháp phân tích và theo dõi nồng độ

Định lượng erlotinib và chất chuyển hóa bằng HPLC-MS/MS với giới hạn định lượng (LLOQ) 5 ng/mL và độ tái lập CV <10 %. Mẫu huyết tương lấy vào ngày 7–10 (steady-state), phân tích nồng độ trough (C_trough) giúp đánh giá phơi nhiễm và điều chỉnh liều.

Theo dõi nồng độ đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân có tương tác thuốc mạnh, suy gan hoặc hút thuốc lá. Khoảng tham chiếu C_trough 1–1,5 μg/mL liên quan hiệu quả lâm sàng cao và giảm độc tính, giúp cá thể hóa liệu pháp.

Triển vọng nghiên cứu và kết hợp liệu pháp

• Kết hợp miễn dịch: erlotinib phối hợp pembrolizumab hoặc nivolumab đang thử nghiệm phase II, kỳ vọng tăng cường đáp ứng miễn dịch chống HCC.
• Phân phối thuốc cải tiến: nano-formulation và liposomal erlotinib để tăng sinh khả dụng và giảm độc tính ngoài mục tiêu.
• Biomarker mới: sử dụng microRNA và protein huyết thanh để dự báo phản ứng điều trị trước khi phát triển đề kháng.

Tài liệu tham khảo

1. U.S. Food and Drug Administration. Tarceva (erlotinib) prescribing information. 2024. Link
2. Shepherd FA, et al. Erlotinib in previously treated NSCLC (BR.21). N Engl J Med. 2005.
3. Zhou C, et al. OPTIMAL trial: erlotinib vs chemotherapy in EGFR mutant NSCLC. Lancet Oncol. 2011.
4. Moore MJ, et al. Erlotinib plus gemcitabine in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2007.
5. Mok TS, et al. First-line erlotinib in East Asian NSCLC (EURTAC). N Engl J Med. 2010.