Khuếch đại MET dẫn đến kháng Gefitinib trong ung thư phổi thông qua kích hoạt tín hiệu ERBB3
Tóm tắt
Các ức chế kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) như gefitinib và erlotinib là các phương pháp điều trị hiệu quả cho ung thư phổi với các đột biến kích hoạt EGFR, nhưng các khối u này luôn phát triển khả năng kháng thuốc. Tại đây, chúng tôi mô tả một dòng tế bào ung thư phổi nhạy cảm với gefitinib đã phát triển khả năng kháng gefitinib do sự khuếch đại trọng tâm của tiền gen sinh ung thư MET. Sự ức chế tín hiệu MET trong các tế bào này đã phục hồi độ nhạy cảm của chúng đối với gefitinib. Khuếch đại MET đã được phát hiện trong 4/18 (22%) mẫu ung thư phổi đã phát triển khả năng kháng gefitinib hoặc erlotinib. Chúng tôi nhận thấy rằng khuếch đại MET gây ra sự kháng gefitinib bằng cách thúc đẩy hoạt hóa ERBB3 (HER3) phụ thuộc vào PI3K, một con đường được cho là đặc hiệu cho các thụ thể họ EGFR/ERBB. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng khuếch đại MET cũng có thể thúc đẩy sự kháng thuốc trong các loại ung thư khác do ERBB dẫn động.
Từ khóa
#EGFR #Gefitinib #Erlotinib #MET khuếch đại #kháng thuốc #ung thư phổi #tín hiệu ERBB3 #ERBB3 (HER3) #PI3K #các thụ thể họ EGFR/ERBB.Tài liệu tham khảo
Materials and methods are available as supporting material on Science Online.
J. G. Christensen et al., Cancer Res.63, 7345 (2003).
F. M. Yakes et al., Cancer Res.62, 4132 (2002).
We thank M. Begley for providing the lentiviral expression vector E. Fox for MET sequencing and K. Cichowski and D. E. Fisher for helpful discussions. This work was supported by grants from the National Institutes of Health 1K12CA87723-01 (P.A.J.) RO1CA114465-01 (B.E.J. and P.A.J.) RO1-CA111560 (C.L.) NIH GM41890 (L.C.C.) and PO1 CA089021 (L.C.C.) the National Cancer Institute K08CA120060-01 (J.A.E.) the National Cancer Institute Lung SPORE P20CA90578-02 (B.E.J.) the American Cancer Society RSG-06-102-01 (P.A.J. and J.A.E.) and by the American Association for Cancer Research the International Association for the Study of Lung Cancer (J.A.E.) and the Italian Association for Cancer Research (F.C.). P.A.J. and B.E.J. are part of a pending patent application on EGFR mutations.