Docking phân tử là gì? Các công bố khoa học về Docking phân tử

Docking phân tử là quá trình tính toán và dự đoán cách mà hai phân tử (một phân tử là receptor và phân tử còn lại là ligand) tương tác với nhau để tạo thành một complex ổn định.

Docking phân tử là gì?

Docking phân tử (molecular docking) là một kỹ thuật trong hóa học tính toán và sinh học cấu trúc dùng để dự đoán cấu hình tối ưu của sự tương tác giữa hai hoặc nhiều phân tử, thường là một ligand (phân tử nhỏ như thuốc hoặc chất nền) và một receptor (thường là protein, enzyme, hoặc DNA/RNA). Quá trình này nhằm xác định vị trí, hướng và cấu hình liên kết của ligand trong vị trí gắn kết của receptor, từ đó ước lượng mức độ tương tác thông qua năng lượng liên kết và độ ổn định của phức hợp.

Docking phân tử là công cụ quan trọng trong thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc (structure-based drug design), cho phép sàng lọc nhanh hàng ngàn hoặc hàng triệu hợp chất để chọn ra các ứng viên có tiềm năng cao trước khi thử nghiệm in vitro hoặc in vivo. Kỹ thuật này giúp tiết kiệm chi phí, rút ngắn thời gian và giảm thiểu rủi ro trong quá trình phát triển dược phẩm.

Mục tiêu và vai trò của docking phân tử

Docking phân tử nhằm mô phỏng quá trình nhận diện phân tử giữa ligand và mục tiêu sinh học. Trong tự nhiên, các phân tử có thể tương tác với nhau thông qua nhiều cơ chế, bao gồm liên kết hydro, lực Van der Waals, tương tác kỵ nước, lực tĩnh điện, và các tương tác π-π. Mô phỏng các tương tác này giúp dự đoán:

  • Vị trí liên kết tiềm năng (binding site) trên receptor
  • Cấu hình không gian tối ưu của ligand khi gắn vào protein
  • Năng lượng tự do Gibbs ước tính của quá trình liên kết (ΔGbinding\Delta G_{binding})
  • Khả năng cạnh tranh của ligand so với các phân tử tự nhiên khác

Từ các dự đoán này, nhà nghiên cứu có thể chọn ra các phân tử có tiềm năng cao để tiếp tục phát triển thành thuốc hoặc chất ức chế.

Nguyên lý hoạt động của docking phân tử

Docking gồm hai giai đoạn chính: tìm kiếm cấu hình (pose generation) và đánh giá/chấm điểm (scoring).

1. Tìm kiếm cấu hình (Pose Generation)

Ligand được định hướng, quay và thay đổi cấu trúc để tạo ra hàng trăm đến hàng ngàn cấu hình khác nhau trong vùng liên kết của receptor. Tùy theo phần mềm, quá trình tìm kiếm này có thể sử dụng các thuật toán khác nhau như:

  • Genetic algorithm
  • Monte Carlo simulation
  • Simulated annealing
  • Exhaustive search

Trong trường hợp semi-flexible docking hoặc flexible docking, ligand và/hoặc receptor được phép thay đổi hình dạng nhất định để phù hợp với quá trình gắn kết.

2. Chấm điểm (Scoring Function)

Các cấu hình được chấm điểm dựa trên các hàm năng lượng, thường biểu diễn bằng công thức tổng hợp nhiều yếu tố:

Etotal=EvdW+Eelec+Ehbond+Edesolvation+Etorsion+EentropyE_{total} = E_{vdW} + E_{elec} + E_{hbond} + E_{desolvation} + E_{torsion} + E_{entropy}

Trong đó:

  • EvdWE_{vdW}: năng lượng Van der Waals
  • EelecE_{elec}: năng lượng tương tác điện tích
  • EhbondE_{hbond}: năng lượng liên kết hydro
  • EdesolvationE_{desolvation}: hiệu ứng loại bỏ phân tử nước khỏi vùng gắn kết
  • EtorsionE_{torsion}: năng lượng xoay quanh các liên kết đơn
  • EentropyE_{entropy}: sự mất trật tự liên quan đến quá trình gắn kết

Hàm năng lượng càng thấp (năng lượng âm lớn), cấu hình được xem là càng ổn định và có khả năng xảy ra trong thực tế sinh học.

Phân loại kỹ thuật docking

Tùy theo mục tiêu nghiên cứu và khả năng tính toán, docking được chia thành các loại sau:

  • Rigid docking: Cả protein và ligand đều được giữ nguyên cấu trúc, phù hợp cho sàng lọc nhanh với chi phí thấp nhưng độ chính xác thấp.
  • Semi-flexible docking: Ligand được phép thay đổi hình dạng, trong khi protein giữ nguyên. Đây là phương pháp phổ biến vì cân bằng được giữa hiệu quả và độ chính xác.
  • Flexible docking: Cho phép cả protein và ligand thay đổi cấu trúc. Đòi hỏi tính toán phức tạp hơn nhưng phản ánh tốt hơn tương tác sinh học thực tế.

Các phần mềm và công cụ phổ biến

Nhiều phần mềm hỗ trợ docking phân tử đã được phát triển, mỗi phần mềm có ưu điểm riêng:

  • AutoDock Vina: Mã nguồn mở, được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu học thuật. Cung cấp khả năng tính toán nhanh và hỗ trợ nhiều thông số tùy chỉnh.
  • Glide (Schrödinger): Phần mềm thương mại có độ chính xác cao trong cả rigid và flexible docking. Phù hợp với nghiên cứu chuyên sâu và công nghiệp dược phẩm.
  • GOLD: Sử dụng thuật toán di truyền để tìm cấu hình tối ưu, nổi bật với độ chính xác trong mô hình hóa ligand linh hoạt.
  • Molegro Virtual Docker: Giao diện trực quan, dễ dùng, phù hợp cho người mới và các phòng thí nghiệm nhỏ.
  • FlexX: Phân tích nhanh các vị trí gắn kết với tốc độ cao.

Ứng dụng thực tế của docking phân tử

Docking được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực:

1. Thiết kế thuốc

Là ứng dụng chính của docking. Các hợp chất được sàng lọc để chọn ra những phân tử có khả năng ức chế enzyme, kích hoạt receptor hoặc cản trở quá trình sinh học gây bệnh.

2. Nghiên cứu cơ chế enzyme

Mô phỏng sự tương tác giữa cơ chất và enzyme giúp làm sáng tỏ vai trò của các acid amin trong vùng hoạt động và đề xuất hướng biến đổi enzyme.

3. Dự đoán độc tính

Docking có thể xác định liệu một hợp chất có khả năng tương tác với các protein không mong muốn trong cơ thể, từ đó đánh giá nguy cơ độc tính.

4. Nghiên cứu sinh học phân tử

Dự đoán tương tác giữa protein-protein, protein-DNA, hoặc protein-lipid để hiểu rõ các quá trình như tín hiệu tế bào, sao chép gene, và điều hòa biểu hiện gene.

Docking và mô phỏng động lực học phân tử

Docking chỉ cung cấp ảnh chụp tĩnh của quá trình gắn kết, trong khi mô phỏng động lực học phân tử (MD simulation) cho phép quan sát sự thay đổi theo thời gian. Kết hợp hai phương pháp này sẽ giúp:

  • Kiểm tra độ ổn định của cấu hình gắn kết
  • Đánh giá ảnh hưởng của dung môi, nhiệt độ và các yếu tố ngoại sinh
  • Phân tích động lực của tương tác và các trạng thái trung gian

Hạn chế và thách thức

Dù có nhiều ưu điểm, docking vẫn tồn tại các giới hạn:

  • Không mô phỏng được các thay đổi lớn trong cấu trúc protein như tái cấu trúc vùng hoạt động.
  • Các hàm chấm điểm thường đơn giản hóa nhiều yếu tố vật lý và sinh học.
  • Kết quả docking chỉ có tính gợi ý, cần được kiểm chứng qua thực nghiệm như X-ray crystallography hoặc NMR.

Kết luận

Docking phân tử là một công cụ không thể thiếu trong nghiên cứu hóa sinh, thiết kế thuốc và sinh học phân tử hiện đại. Với khả năng mô phỏng chính xác tương tác phân tử, nó mang lại cái nhìn sâu sắc về cơ chế hoạt động ở cấp độ nguyên tử. Tuy nhiên, để đạt kết quả đáng tin cậy, cần kết hợp docking với các kỹ thuật bổ trợ khác như mô phỏng động lực học, học máy, và thực nghiệm sinh học. Hiểu rõ nguyên lý, giới hạn và cách ứng dụng đúng đắn của docking sẽ giúp các nhà nghiên cứu tối ưu hóa hiệu quả và độ chính xác trong các dự án khoa học và phát triển dược phẩm.

Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề docking phân tử:

AutoDock Vina: Nâng cao tốc độ và độ chính xác của quá trình docking với hàm chấm điểm mới, tối ưu hóa hiệu quả và đa luồng Dịch bởi AI
Journal of Computational Chemistry - Tập 31 Số 2 - Trang 455-461 - 2010
Tóm tắtAutoDock Vina, một chương trình mới dành cho việc docking phân tử và sàng lọc ảo, được giới thiệu trong bài viết này. AutoDock Vina có tốc độ xử lý nhanh hơn khoảng hai bậc so với phần mềm docking phân tử phát triển trước đây trong phòng thí nghiệm của chúng tôi (AutoDock 4), đồng thời cải thiện đáng kể độ chính xác trong dự đoán cách thức gắn kết, theo các ...... hiện toàn bộ
#AutoDock Vina #docking phân tử #sàng lọc ảo #tối ưu hóa #đa luồng #song song hóa #dự đoán cách thức gắn kết #bản đồ lưới.
Chiến lược Thiết kế Thuốc Dựa trên Cấu trúc và Đ docking Phân tử Dịch bởi AI
Springer Science and Business Media LLC - Tập 20 Số 7 - Trang 13384-13421
Nghiên cứu dược phẩm đã tích hợp thành công một lượng lớn các phương pháp mô hình hóa phân tử vào nhiều chương trình phát hiện thuốc, nhằm nghiên cứu các hệ thống sinh học và hóa học phức tạp. Sự kết hợp giữa các chiến lược tính toán và thực nghiệm đã đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định và phát triển các hợp chất tiềm năng mới. Phương pháp docking phân tử, được sử dụng rộng rãi...... hiện toàn bộ
Xác định các chất hoạt động và cơ chế của gừng trong điều trị ung thư đại tràng dựa trên dược lý mạng và mô phỏng docking phân tử Dịch bởi AI
BioData Mining - Tập 14 Số 1 - 2021
Tóm tắt Đặt vấn đề và mục tiêu Ung thư đại tràng đang gia tăng với tỷ lệ cao và gừng (Zingiber officinale), như một loại thuốc thảo dược thông dụng, được gợi ý là một tác nhân tiềm năng cho ung thư đại tràng. Nghiên cứu này nhằm xác định các thành phần sinh học hoạt tính v...... hiện toàn bộ
Mô hình QSAR và mô phỏng docking phân tử in silico của một số dẫn xuất aryl sulfonamide mới như là chất ức chế virus cúm A H5N1 Dịch bởi AI
Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences - Tập 9 Số 1 - 2020
Tóm tắt Thông tin nền Nghiên cứu này cung cấp một phân tích toàn diện về mô hình QSAR được thực hiện trên 25 dẫn xuất aryl sulfonamide nhằm dự đoán nồng độ có hiệu quả (EC50) chống lại virus cúm A H5N1 bằng cách sử dụng một số thông tin số học được từ các đặc điểm cấu trúc và hóa học (đặc trưng) của các hợp ch...... hiện toàn bộ
Nghiên cứu QSAR về hoạt tính hấp phụ gốc DPPH· của các dẫn xuất coumarin và ức chế xanthine oxidase bằng phương pháp docking phân tử Dịch bởi AI
Walter de Gruyter GmbH - Tập 12 Số 10 - Trang 1067-1080 - 2014
Tóm tắt Đã tiến hành một nghiên cứu Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định lượng (QSAR) của các hợp chất coumarin bằng các thuật toán di truyền sử dụng các đặc tính vật lý hóa học, hình thái học, tính ưa nước và đặc điểm điện tử. Chúng tôi đã sử dụng hoạt tính chống oxy hóa thu được từ thí nghiệm của các dẫn xuất coumarin cụ thể chống lại phân tử gốc DP...... hiện toàn bộ
Hoạt động kháng khuẩn, độc tế bào và ức chế α-glucosidase của chiết xuất ethanol và các hợp chất hóa học được tách ra từ Propolis của Homotrigona apicalis—Nghiên cứu in vitro và mô phỏng phân tử Dịch bởi AI
Life - Tập 13 Số 8 - Trang 1682 - 2023
Nghiên cứu hóa học về propolis của Homotrigona apicalis được thu thập ở tỉnh Bình Định, Việt Nam, đã dẫn đến việc tách khỏi chín hợp chất, bao gồm bốn sesquiterpen: spathulenol (1), 1αH,5βH-aromandendrane-4β,10α-diol (2), 1β,6α-dihydroxy-4(15)-eudesmene (3) và 1βH,5βH-aromandendrane-4α,10β-diol (4); ba triterpen: axit oleanolic acetyl (5), axit 3α-hydroxytirucalla-8,24-dien-21-oic (6) và axit urso...... hiện toàn bộ
#propolis #Homotrigona apicalis #sesquiterpen #triterpen #xanthones #hoạt động kháng khuẩn #độc tế bào #ức chế α-glucosidase #nghiên cứu mô phỏng phân tử
Đánh giá một số dẫn xuất N-Hydroxycinnamamide và N-Hydroxybenzamide mang đơn vị liên kết amide như là chất ức chế các Enzyme Histone Deacetylase nhóm I và II thông qua mô hình Docking phân tử
Các hợp chất ức chế enzyme histone deacetylase (HDAC) đang được quan tâm như các hợp chất dẫn đường mới mang hoạt tính chống ung thư mạnh mẽ trong các thử nghiệm tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng. Hydroxamic acid được biết đến là các chất ức chế HDAC, chúng đã được chứng minh là có đặc tính chống ung thư mạnh mẽ đối với các bệnh ung thư ở người. Trong số 18 loại enzyme HDAC, enzyme HDAC nhóm I ...... hiện toàn bộ
#docking phân tử #HDAC #in silico #ung thư
Tổng hợp, định vị phân tử, đánh giá tác dụng giảm đau, chống viêm và gây loét của các ứng viên thiophene-pyrazole như là các chất ức chế COX, 5-LOX và TNF-α Dịch bởi AI
Inflammopharmacology - - Trang 1-21 - 2023
Các dẫn xuất pyrazole mang thiophene (7a-j) đã được tổng hợp và khảo sát khả năng ức chế cyclooxygenase, 5-lipoxygenase và yếu tố gây khối u-α in vitro, tiếp theo là các đánh giá giảm đau, chống viêm và gây loét in vivo. Dòng hợp chất đã tổng hợp (7a-j) được đặc trưng bằng phân tích 1H NMR, 13C NMR, FT-IR và khối phổ. Ban đầu, các hợp chất (7a-j) được đánh giá khả năng ức chế cyclooxygenase, 5-lip...... hiện toàn bộ
#thiophene #pyrazole #COX #5-LOX #TNF-α #giảm đau #chống viêm #gây loét #docking phân tử
Phân tích QSAR của các chất ức chế VEGFR-2 dựa trên học máy, Topomer CoMFA và mô hình docking phân tử Dịch bởi AI
Springer Science and Business Media LLC - - 2024
Các chất ức chế kinase VEGFR-2 là những loại thuốc được phê duyệt lâm sàng có khả năng nhắm mục tiêu hiệu quả vào quá trình hình thành mạch máu trong ung thư. Tuy nhiên, những chất ức chế này có tác dụng phụ như độc tính trên da, phản ứng đường tiêu hóa và tổn thương gan. Trong nghiên cứu này, công nghệ học máy và phương pháp Topomer CoMFA, một phương pháp dựa trên đặc trưng và phụ thuộc vào sự că...... hiện toàn bộ
#VEGFR-2 #chất ức chế #học máy #Topomer CoMFA #mô hình QSAR #docking phân tử
Tinh chế và nghiên cứu docking phân tử của các peptide ức chế α-glucosidase từ protein đậu nành thuỷ phân với tiền xử lý bằng siêu âm Dịch bởi AI
European Food Research and Technology - Tập 244 - Trang 1995-2005 - 2018
Protein đậu nành đã được thuỷ phân bằng trypsin với tiền xử lý siêu âm để thu được một loại protein đậu nành thuỷ phân. Loại này đã được tách riêng theo chuỗi bằng phương pháp siêu lọc, sắc ký trao đổi ion, sắc ký lọc gel và sắc ký lỏng hiệu năng cao đảo ngược. Một thành phần hoạt tính cao với trọng lượng phân tử dưới 5 kDa, thu được từ phương pháp siêu lọc, đã làm giảm đáng kể mức đường huyết lúc...... hiện toàn bộ
#đậu nành #protein thuỷ phân #peptide ức chế α-glucosidase #hy vọng hạ đường huyết #sắc ký lỏng hiệu năng cao
Tổng số: 57   
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6