Cisplatin là gì? Các nghiên cứu công bố khoa học liên quan

Cisplatin là gì?

Cisplatin là một hợp chất kim loại chuyển tiếp có công thức hóa học $[Pt(NH_3)_2Cl_2]$, được sử dụng như một tác nhân hóa trị liệu có tác dụng gây độc tế bào trong điều trị ung thư. Hợp chất này chứa ion platin(II) trung tâm, được liên kết với hai nhóm ammine và hai ion chloride ở vị trí cis, tạo nên một phức chất hình học vuông phẳng – đặc điểm quan trọng cho hoạt tính sinh học của nó.

Được phát hiện tình cờ vào cuối thập niên 1960 trong một thí nghiệm về ảnh hưởng của dòng điện lên vi khuẩn, cisplatin nhanh chóng được nghiên cứu và phát triển thành thuốc điều trị ung thư. Thuốc này được FDA phê duyệt vào năm 1978 và đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị ung thư, đặc biệt là các khối u rắn như ung thư tinh hoàn và buồng trứng, nơi mà cisplatin tạo nên tỷ lệ chữa khỏi bệnh cao chưa từng có vào thời điểm đó.

Cisplatin hiện vẫn được xem là một trụ cột trong hóa trị liệu nhờ khả năng tiêu diệt mạnh các tế bào tăng sinh nhanh. Tuy nhiên, độc tính đáng kể của nó trên các cơ quan như thận, tai và thần kinh ngoại biên khiến việc sử dụng đòi hỏi giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều lượng phù hợp. Cùng với đó, cisplatin đã thúc đẩy sự phát triển của hàng loạt dẫn xuất mới với mục tiêu giảm độc tính nhưng vẫn duy trì hiệu lực chống ung thư.

Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng

Cisplatin là một phức chất kim loại có cấu trúc đặc trưng với ion platin(II) ở trung tâm. Hai nhóm ammine (NH₃) và hai ion chloride (Cl⁻) nằm ở vị trí cis tạo nên cấu trúc hình vuông phẳng. Cấu trúc cis là yếu tố quyết định khả năng tương tác với DNA. Các đồng phân trans-platin không có hoạt tính chống ung thư đáng kể vì không thể hình thành liên kết chéo hiệu quả với DNA.

Sau khi vào trong cơ thể và tiếp cận môi trường nội bào có nồng độ chloride thấp, các ion Cl⁻ trong cấu trúc cisplatin bị thay thế bởi các phân tử nước trong một quá trình gọi là aquation. Quá trình này tạo ra các phức chất hoạt động có điện tích dương, dễ dàng tương tác với các base purine trên DNA, chủ yếu là guanine. Sự hình thành liên kết chéo (cross-links) nội chuỗi hoặc liên chuỗi giữa các phân tử DNA làm biến dạng cấu trúc xoắn kép, cản trở quá trình sao chép và phiên mã.

Biến dạng DNA dẫn đến sự kích hoạt các đường truyền tín hiệu tổn thương DNA, đặc biệt là p53, kích hoạt apoptosis (chết tế bào theo chương trình) nếu tổn thương không thể sửa chữa. Tóm lại, tác dụng chính của cisplatin là gây tổn thương DNA không thể phục hồi, từ đó tiêu diệt các tế bào ung thư phân chia nhanh. Cơ chế này cũng khiến các tế bào bình thường phân chia nhanh như tế bào tủy xương, biểu mô ruột và tế bào lông tai trong dễ bị ảnh hưởng, dẫn đến các tác dụng phụ thường gặp.

Chỉ định lâm sàng

Cisplatin được chỉ định trong điều trị nhiều loại ung thư khác nhau, chủ yếu là các khối u rắn. Hiệu quả điều trị cao của thuốc này đã giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót ở nhiều loại ung thư trước đây có tiên lượng xấu. Dưới đây là các loại ung thư thường sử dụng cisplatin trong phác đồ điều trị:

• Ung thư tinh hoàn: Kết hợp với bleomycin và etoposide (phác đồ BEP), đạt tỷ lệ chữa khỏi lên tới 90–95% ở giai đoạn sớm.
• Ung thư buồng trứng: Kết hợp với paclitaxel hoặc cyclophosphamide.
• Ung thư bàng quang: Dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với gemcitabine.
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và tế bào nhỏ (SCLC): Kết hợp với etoposide, vinorelbine hoặc pemetrexed.
• Ung thư đầu cổ: Dùng đồng thời với xạ trị hoặc kết hợp hóa trị.
• Ung thư cổ tử cung: Cisplatin dùng đồng thời với xạ trị được xem là tiêu chuẩn điều trị hiện nay.

Bảng sau tóm tắt các phác đồ tiêu biểu có chứa cisplatin theo từng loại ung thư:

Dược động học và dược lực học

Cisplatin được hấp thu nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch và phân bố rộng khắp cơ thể, tập trung nhiều ở thận, gan, phổi và mô thần kinh. Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương (đặc biệt là albumin) với tỷ lệ lên tới 90%, tạo thành các phức chất khó khuếch tán, góp phần vào thời gian bán hủy kéo dài từ 20 đến 30 giờ.

Đường thải trừ chính của cisplatin là qua thận, do đó chức năng thận ảnh hưởng lớn đến tốc độ đào thải và tích lũy của thuốc. Ở bệnh nhân suy thận, việc giảm liều hoặc kéo dài thời gian giữa các chu kỳ điều trị là bắt buộc để tránh ngộ độc. Ngoài ra, cisplatin không thấm tốt qua hàng rào máu não, nên hiệu quả với ung thư hệ thần kinh trung ương còn hạn chế.

Dược lực học của cisplatin liên quan đến sự hình thành các adduct DNA bền vững, gây rối loạn sao chép và phiên mã. Mức độ tổn thương DNA và phản ứng sửa chữa của tế bào quyết định sự nhạy cảm hoặc kháng thuốc của khối u với cisplatin. Điều này giải thích tại sao một số loại ung thư như tinh hoàn rất nhạy cảm, trong khi ung thư tụy hoặc vú thường kháng cisplatin hơn.

Tác dụng phụ và độc tính

Cisplatin là một trong những thuốc hóa trị có độc tính cao nhất trong nhóm platinum-based drugs. Các tác dụng phụ liên quan đến cơ chế hoạt động của thuốc chủ yếu do ảnh hưởng đến tế bào lành đang phân chia nhanh. Những độc tính này có thể nghiêm trọng, cần theo dõi sát và can thiệp kịp thời để tránh tổn thương không hồi phục hoặc tử vong.

Độc tính phổ biến và nghiêm trọng nhất là tổn thương thận. Cisplatin gây hoại tử ống thận, dẫn đến giảm lọc cầu thận, rối loạn điện giải và suy thận cấp. Cơ chế là do sự tích lũy thuốc trong tế bào biểu mô ống thận, kết hợp với stress oxy hóa và phản ứng viêm. Việc bù dịch trước, trong và sau truyền thuốc, sử dụng mannitol lợi tiểu, và theo dõi creatinine huyết thanh thường xuyên là biện pháp kiểm soát chính.

• Độc tính thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên biểu hiện bằng dị cảm, đau nhói, tê tay chân. Triệu chứng này thường khởi phát sau vài chu kỳ điều trị và có thể tồn tại lâu dài sau khi ngừng thuốc.
• Độc tính tai: Mất thính lực không hồi phục là vấn đề đáng lo ngại, đặc biệt ở trẻ nhỏ. Cơ chế do tổn thương tế bào lông trong ốc tai.
• Độc tính máu: Gây suy tủy, giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu. Cần theo dõi công thức máu định kỳ, sử dụng G-CSF hoặc truyền máu khi cần.
• Buồn nôn và nôn: Cisplatin có chỉ số emetogenic cao nhất trong tất cả các thuốc hóa trị. Việc dùng thuốc chống nôn nhóm 5-HT3, NK1 và corticosteroid là tiêu chuẩn.

Bảng sau thể hiện tỉ lệ một số tác dụng phụ theo mức độ nặng (Grade 3–4):

Việc cá thể hóa điều trị, chọn lọc bệnh nhân phù hợp và áp dụng các biện pháp hỗ trợ là thiết yếu để duy trì hiệu quả trong khi giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc.

Cơ chế kháng thuốc

Sự xuất hiện kháng thuốc với cisplatin là một vấn đề quan trọng, làm giảm hiệu quả điều trị và liên quan đến tái phát ung thư. Tế bào ung thư kháng cisplatin thường biểu hiện đồng thời nhiều cơ chế bảo vệ, giúp chúng thoát khỏi tác động gây độc của thuốc.

Các cơ chế chính bao gồm:

• Giảm hấp thu: Do giảm biểu hiện hoặc hoạt động của transporter như CTR1 (Copper Transporter 1).
• Tăng thải thuốc: Qua các bơm như ATP7A, ATP7B hoặc MRP2.
• Giải độc nội bào: Tăng glutathione (GSH), metallothionein giúp bất hoạt cisplatin trước khi đến nhân tế bào.
• Tăng sửa chữa DNA: Tăng hoạt động của NER (Nucleotide Excision Repair), giúp loại bỏ các adduct do cisplatin gây ra.
• Ức chế apoptosis: Do đột biến p53 hoặc tăng biểu hiện Bcl-2.

Hiểu rõ các cơ chế kháng thuốc đã giúp các nhà nghiên cứu tìm cách phát triển thuốc ức chế bơm thải, chất phá vỡ quá trình sửa chữa DNA hoặc phối hợp với liệu pháp miễn dịch để khôi phục nhạy cảm với cisplatin.

Liệu pháp kết hợp và nghiên cứu hiện tại

Việc sử dụng cisplatin trong phác đồ điều trị phối hợp đã cải thiện đáng kể tiên lượng của nhiều bệnh ung thư. Sự phối hợp với các thuốc khác giúp tấn công ung thư từ nhiều hướng, giảm nguy cơ kháng thuốc và tăng tỷ lệ đáp ứng.

Một số hướng đi nổi bật trong nghiên cứu hiện tại gồm:

1. Cisplatin + chất bảo vệ: Như amifostine hoặc cilastatin để bảo vệ thận mà không ảnh hưởng đến hiệu quả diệt tế bào.
2. Liệu pháp bào chế thông minh: Nano-cisplatin hoặc liposome chứa cisplatin giúp tập trung thuốc tại khối u, giảm phân bố ngoài mục tiêu.
3. Kết hợp thuốc đích: Với EGFR inhibitor, VEGF antibody hoặc PARP inhibitor để tấn công vào các cơ chế khác nhau trong tế bào ung thư.
4. Liệu pháp miễn dịch: Kết hợp với anti-PD1, anti-CTLA4 đang cho thấy tín hiệu tích cực trong điều trị ung thư phổi và đầu cổ.

Ngoài ra, nghiên cứu di truyền và dịch tễ học cũng đang giúp xác định các biomarker tiên đoán đáp ứng với cisplatin. Ví dụ, biểu hiện thấp của ERCC1 (một gen sửa chữa DNA) có liên quan đến đáp ứng cao hơn với cisplatin trong ung thư phổi.

Kết luận

Cisplatin vẫn là nền tảng trong điều trị nhiều loại ung thư, với hiệu quả đặc biệt cao ở các khối u nhạy cảm như tinh hoàn và buồng trứng. Tuy nhiên, độc tính nghiêm trọng và kháng thuốc là những trở ngại lớn cần được giải quyết bằng chiến lược cá thể hóa điều trị, phòng ngừa tác dụng phụ và nghiên cứu thuốc thế hệ mới.

Việc kết hợp cisplatin với liệu pháp bảo vệ cơ quan, hệ phân phối thuốc thông minh, thuốc nhắm trúng đích và miễn dịch học hiện đại đang mở ra các hướng tiếp cận mới nhằm duy trì hiệu quả điều trị đồng thời cải thiện chất lượng sống cho người bệnh ung thư.