Anakinra là gì? Cơ chế, chỉ định và lưu ý sử dụng

Anakinra là một chất đối vận thụ thể interleukin-1 (IL-1Ra) tái tổ hợp, có cấu trúc tương đồng với chất đối vận thụ thể IL-1 nội sinh ở người nhưng không được glycosyl hóa và có thêm một gốc methionine ở đầu amin N-terminal. Thuốc đóng vai trò ức chế sinh học cạnh tranh chọn lọc tại thụ thể interleukin-1 type I (IL-1RI), ngăn cản cả hai dạng cytokine tiền viêm mạnh mẽ là interleukin-1 alpha (IL-1α) và interleukin-1 beta (IL-1β) gắn vào thụ thể và phát động dòng thác tín hiệu viêm trong tế bào. Trong thực hành lâm sàng, thuốc được phê duyệt và sử dụng chủ yếu để kiểm soát viêm khớp dạng thấp, các bệnh lý tự viêm phụ thuộc interleukin-1 như hội chứng sốt có chu kỳ liên quan đến cryopyrin (CAPS do đột biến phức hợp thể viêm NLRP3), thiếu hụt chất đối vận thụ thể interleukin-1 (DIRA do đột biến mất chức năng gen IL1RN), bệnh Still và các hội chứng tăng viêm bão cytokine cấp tính.

Bài viết này phân tích toàn diện cơ sở sinh học phân tử, cấu trúc dược chất, cơ chế đối vận thụ thể, các đặc tính dược động học lâm sàng, đối chiếu so sánh với các liệu pháp ức chế interleukin-1 sinh học khác, hệ thống chỉ định lâm sàng dựa trên bằng chứng và hồ sơ an toàn điều trị của anakinra.

Bản chất sinh học và cấu trúc phân tử của anakinra

Cấu trúc phân tử và công nghệ sản xuất tái tổ hợp

Chất đối vận thụ thể interleukin-1 nội sinh ở người (nIL-1Ra) là một glycoprotein đơn chuỗi gồm 152 axit amin, được tiết ra tự nhiên bởi bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu trung tính và biểu mô để giới hạn phản ứng viêm quá mức. Anakinra là phiên bản tái tổ hợp (rhIL-1Ra) được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp trong hệ thống biểu hiện vi khuẩn Escherichia coli.

Về mặt hóa học và cấu trúc phân tử, anakinra là một chuỗi đơn polypeptide gồm 153 axit amin với khối lượng phân tử xấp xỉ 17,3 kDa (chính xác khoảng 17,26 kDa). Điểm khác biệt quan trọng giữa anakinra và phân tử nIL-1Ra nội sinh tự nhiên nằm ở hai yếu tố cấu trúc:

• Gốc methionine đầu amin: Anakinra có thêm một gốc axit amin methionine ở vị trí đầu N-terminal (Met-IL-1Ra), vốn là axit amin mở đầu cần thiết cho quá trình dịch mã trong tế bào chủ vi khuẩn Escherichia coli.
• Tình trạng không glycosyl hóa: Trong khi nIL-1Ra nội sinh tự nhiên được glycosyl hóa mạnh tại vị trí asparagine ở gốc Asn84 (tạo ra các phân tử có khối lượng từ 22 kDa đến 26 kDa trong cơ thể), anakinra biểu hiện từ vi khuẩn hoàn toàn không có chuỗi đường glycosyl hóa.

Các phân tích tinh thể học tia X và thử nghiệm liên kết phối tử chứng minh rằng sự vắng mặt của nhóm carbohydrate và việc bổ sung gốc methionine đầu chuỗi không làm thay đổi cấu hình không gian bậc ba hay ái lực liên kết của protein với thụ thể đích IL-1RI.

Hệ thống sinh học interleukin-1 và con đường tín hiệu viêm

Interleukin-1 là một trong những họ cytokine tiền viêm then chốt nhất của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Hai phối tử kích hoạt chính là IL-1α và IL-1β:

• Interleukin-1 alpha (IL-1α): Tồn tại chủ yếu dưới dạng gắn màng hoặc nằm trong tế bào biểu mô và tế bào nội mô. Tiền chất pro-IL-1α đã có hoạt tính sinh học ngay cả khi chưa phân cắt, hoạt động như một phân tử báo hiệu nguy cơ (alarmin) giải phóng khi tế bào bị hoại tử.
• Interleukin-1 beta (IL-1β): Được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào dòng tủy (đại thực bào, tế bào đuôi gai) dưới dạng tiền chất không hoạt động pro-IL-1β có khối lượng phân tử 31 kDa. Sự kích hoạt thể viêm NLRP3 (inflammasome) dẫn đến hoạt hóa enzym caspase-1, từ đó phân cắt pro-IL-1β thành dạng hoạt động trưởng thành có khối lượng 17 kDa để tiết ra ngoài tế bào.

Cả IL-1α và IL-1β tự do đều liên kết với thụ thể interleukin-1 type I (IL-1RI) trên bề mặt tế bào đích. Khi gắn phối tử, IL-1RI tuyển mộ phân tử đồng thụ thể là protein phụ trợ thụ thể interleukin-1 (IL-1RAcP) tạo thành phức hợp ba phân tử có hoạt tính. Phức hợp này đưa hai miền nội bào TIR (Toll/Interleukin-1 Receptor) lại gần nhau, khởi động quá trình tuyển mộ protein tiếp hợp MyD88 và các kinase IRAK, kích hoạt con đường yếu tố nhân kappa B (NF-κB) cùng các protein kinase hoạt hóa bởi chất sinh phân bào (MAPK). Quá trình truyền tín hiệu nội bào này thúc đẩy biểu hiện hàng loạt gen gây viêm, bao gồm cyclooxygenase-2 (COX-2), các enzym metallicoproteinase nền (MMP-1, MMP-3) gây tiêu hủy sụn khớp, và các chemokine thu hút bạch cầu trung tính tới ổ viêm.

Cơ chế tác dụng dược lý học

Cơ chế đối vận cạnh tranh tại thụ thể IL-1RI

Anakinra hoạt động như một chất đối vận cạnh tranh thuần túy tại thụ thể bề mặt tế bào IL-1RI. Phân tử anakinra gắn trực tiếp vào vị trí gắn phối tử trên thụ thể IL-1RI với ái lực liên kết tương đương, thậm chí cao hơn so với chính IL-1β.

Tuy nhiên, cấu trúc lập thể của anakinra khi gắn vào IL-1RI không tạo ra bề mặt tương tác phù hợp để tuyển mộ phân tử protein phụ trợ IL-1RAcP. Do thiếu sự liên kết của IL-1RAcP, miền TIR nội bào không thể dime hóa, khiến phức hợp thụ thể hoàn toàn bị bất hoạt. Kết quả là:

1. Ngăn chặn cả hai cytokine IL-1α và IL-1β gắn vào thụ thể IL-1RI.
2. Triệt tiêu hoàn toàn sự phát động con đường tín hiệu nội bào qua MyD88 và NF-κB.
3. Ức chế sản sinh các chất trung gian gây viêm thứ cấp, làm giảm nồng độ protein phản ứng C (CRP), tốc độ máu lắng và ferritin huyết thanh.

Hiện tượng thụ thể dự trữ và yêu cầu nồng độ đối vận

Một đặc điểm sinh lý học quan trọng của hệ thống truyền tín hiệu interleukin-1 là sự hiện diện của hiện tượng thụ thể dự trữ (spare receptors). Các nghiên cứu dược lý học phân tử ghi nhận rằng chỉ cần kích hoạt từ 1% đến 2% tổng số thụ thể IL-1RI trên bề mặt tế bào đích là đủ để phát động đáp ứng viêm sinh học tối đa.

Chính vì vậy, để ức chế hiệu quả và phong bế hoàn toàn các tác động viêm của IL-1 in vivo, nồng độ của chất đối vận anakinra trong huyết tương và tại vi môi trường mô viêm phải đạt mức dư thừa vượt trội, thường gấp từ 100 đến 1000 lần so với nồng độ mol của cytokine IL-1 nội sinh. Đây là cơ sở giải thích tại sao liều điều trị của anakinra trong lâm sàng tương đối cao (100 mg mỗi ngày ở người lớn) so với nồng độ lưu hành cực thấp của interleukin-1 trong máu.

Tương tác với thụ thể bẫy mồi IL-1RII

Bên cạnh thụ thể IL-1RI, cơ thể còn biểu hiện thụ thể interleukin-1 type II (IL-1RII). Thụ thể này thiếu miền truyền tín hiệu TIR nội bào và hoạt động như một thụ thể bẫy mồi (decoy receptor), liên kết và bẫy IL-1β để làm giảm hoạt tính viêm tự nhiên. Khác với IL-1β, anakinra có ái lực liên kết rất yếu với IL-1RII. Đặc tính dược lý này là một lợi thế sinh học lớn: anakinra không bị tiêu hao hay bắt giữ vô ích bởi các thụ thể bẫy mồi IL-1RII, giúp toàn bộ lượng thuốc tập trung phong bế thụ thể đích thực sự là IL-1RI.

Dược động học lâm sàng

Hấp thu và phân bố sinh học

Anakinra được sử dụng qua đường tiêm dưới da (subcutaneous - SC). Sau khi tiêm một liều duy nhất 70 mg dưới da ở người trưởng thành khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc đạt xấp xỉ 95%, cho thấy mức độ hấp thu qua mô dưới da vào tuần hoàn chung gần như hoàn toàn.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được sau khoảng 3 đến 7 giờ sau khi tiêm dưới da. Thể tích phân bố biểu kiến (Vd/F) ước tính từ các phân tích dược động học quần thể ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp là khoảng 18,5 L. Giá trị này xấp xỉ thể tích khoang dịch ngoại bào ở người trưởng thành, phản ánh rằng anakinra phân bố chủ yếu trong huyết tương và dịch kẽ ngoài tế bào, thâm nhập tốt vào hoạt dịch khớp viêm nhưng ít phân bố vào các khoang nội bào sâu.

Chuyển hóa, thanh thải và thời gian bán thải

Đặc tính nổi bật nhất trong hồ sơ dược động học của anakinra là thời gian bán thải rất ngắn so với các kháng thể đơn dòng sinh học. Thời gian bán thải pha cuối (terminal half-life) của anakinra trong huyết tương chỉ kéo dài từ 4 đến 6 giờ (giá trị trung vị ghi nhận được là 5,7 giờ, với khoảng dao động từ 3,1 đến 28,2 giờ tùy thuộc cá thể).

Độ thanh thải biểu kiến (CL/F) trung bình ở người trưởng thành có chức năng thận bình thường là khoảng 105 mL/phút. Thận là cơ quan giữ vai trò bài xuất và chuyển hóa chủ yếu đối với phân tử anakinra:

• Thuốc được lọc tự do qua màng lọc cầu thận do kích thước phân tử nhỏ (17,3 kDa, thấp hơn nhiều so với ngưỡng lọc cầu thận xấp xỉ 60 kDa).
• Sau khi qua cầu thận, protein được tái hấp thu tại các tế bào biểu mô ống lượn gần và thoái giáng hoàn toàn thành các peptide nhỏ và axit amin qua hệ thống lysosome.

Ảnh hưởng của suy giảm chức năng thận và hiệu chỉnh liều

Do thận chịu trách nhiệm thanh thải phần lớn lượng thuốc, sự suy giảm độ lọc cầu thận ảnh hưởng trực tiếp và sâu sắc đến nồng độ anakinra trong cơ thể. Ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nặng (độ thanh thải creatinine CrCl dưới 30 mL/phút) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối phụ thuộc lọc máu, độ thanh thải của anakinra bị giảm mạnh từ 70% đến 75%.

Hệ quả là diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) tăng lên rõ rệt, làm tăng nguy cơ tích lũy thuốc và nhiễm độc tế bào máu. Do đó, hướng dẫn điều trị bắt buộc phải giảm tần suất dùng thuốc ở bệnh nhân suy thận nặng: thay vì tiêm 100 mg mỗi ngày, liều khuyến cáo hiệu chỉnh là 100 mg tiêm cách ngày (mỗi 48 giờ một lần).

Ý nghĩa lâm sàng của thời gian bán thải ngắn

Thời gian bán thải ngắn (4 đến 6 giờ) mang lại cả thách thức lẫn ưu điểm chiến lược trong thực hành điều trị:

• Thách thức: Để duy trì nồng độ ức chế liên tục trên thụ thể IL-1RI, bệnh nhân bắt buộc phải tiêm thuốc dưới da đều đặn mỗi ngày một lần. Điều này đòi hỏi sự tuân thủ cao và có thể gây bất tiện kéo dài cho người bệnh.
• Ưu điểm an toàn: Khi bệnh nhân xuất hiện biến cố nhiễm trùng cấp tính hoặc cần phẫu thuật khẩn cấp, việc ngừng thuốc sẽ khiến nồng độ anakinra tụt giảm nhanh chóng, và chức năng miễn dịch của interleukin-1 được phục hồi gần như hoàn toàn trong vòng 24 đến 48 giờ. Đây là lợi thế an toàn vượt trội mà các kháng thể đơn dòng có thời gian bán thải kéo dài nhiều tuần không thể có được.

So sánh anakinra với các thuốc sinh học ức chế interleukin-1 khác

Trong nhóm liệu pháp sinh học trúng đích interleukin-1, bên cạnh anakinra, y văn và thực hành lâm sàng quốc tế còn có hai hoạt chất chủ đạo khác là canakinumab và rilonacept. Mỗi thuốc sở hữu cấu trúc phân tử, cơ chế tương tác và đặc tính dược lực - dược động học rất khác biệt.

Tiêu chí so sánh	Anakinra (Kineret)	Canakinumab (Ilaris)	Rilonacept (Arcalyst)
Bản chất phân tử	Chất đối vận thụ thể IL-1Ra người tái tổ hợp (Met-IL-1Ra, 153 axit amin, không glycosyl hóa)	Kháng thể đơn dòng người hoàn toàn thuộc phân lớp IgG1/kappa	Protein dung hợp dimeric dạng bẫy (IL-1 Trap) gồm IL-1RI, IL-1RAcP và đoạn Fc của IgG1
Khối lượng phân tử	17,3 kDa	145 kDa	251 kDa
Đích tác dụng phân tử	Gắn cạnh tranh vào thụ thể IL-1RI, ức chế đồng thời cả IL-1α và IL-1β	Trung hòa đặc hiệu và chọn lọc cytokine tự do IL-1β (không gắn IL-1α)	Bẫy và trung hòa phối tử tự do cả IL-1α và IL-1β (ái lực ưu tiên với IL-1β)
Hệ thống sản xuất sinh học	Tái tổ hợp DNA trong vi khuẩn Escherichia coli	Hệ thống biểu hiện tế bào động vật có vú (tế bào u tủy chuột Sp2/0)	Hệ thống tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc (tế bào CHO)
Thời gian bán thải (t1/2)	Ngắn: 4 đến 6 giờ (trung vị 5,7 giờ)	Rất dài: khoảng 26 ngày	Trung bình: 6,3 đến 8,6 ngày (khoảng 7 ngày)
Liều lượng và đường dùng	Tiêm dưới da 100 mg mỗi ngày	Tiêm dưới da 150 mg mỗi 4 đến 8 tuần	Tiêm dưới da hàng tuần (liều nạp 320 mg, duy trì 160 mg mỗi tuần)
Độ thâm nhập thần kinh trung ương	Có khả năng qua hàng rào máu não một phần ở liều cao (hiệu quả trong viêm màng não vô khuẩn)	Rất thấp do kích thước phân tử kháng thể lớn (145 kDa)	Rất thấp do kích thước phân tử protein bẫy rất lớn (251 kDa)
Đặc tính an toàn khi nhiễm trùng	Khả năng đảo ngược ức chế miễn dịch rất nhanh (thoái lui hoàn toàn sau 24 đến 48 giờ)	Tồn lưu ức chế miễn dịch kéo dài hàng tháng sau mũi tiêm cuối cùng	Thời gian ức chế miễn dịch tồn lưu kéo dài khoảng 2 đến 3 tuần

Sự khác biệt về đích phân tử đem lại giá trị lâm sàng đặc thù: trong khi canakinumab là lựa chọn tối ưu cho việc điều trị duy trì ngoại trú dài hạn nhờ tần suất tiêm thưa (mỗi 4 đến 8 tuần), thì anakinra lại là lựa chọn hàng đầu không thể thay thế trong các tình trạng tăng viêm cấp tính, hội chứng kích hoạt đại thực bào (MAS) hoặc bão cytokine đe dọa tính mạng nhờ khả năng ức chế cả IL-1α lẫn IL-1β và khả năng ngừng thuốc nhanh chóng nếu xuất hiện biến chứng nhiễm khuẩn nặng.

Chỉ định lâm sàng và bằng chứng hiệu quả

Các chỉ định được phê duyệt bởi cơ quan quản lý (FDA và EMA)

Anakinra đã được cấp phép chỉ định chính thức bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cho một loạt bệnh lý tự viêm và bệnh khớp mạn tính:

1. Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis - RA):

Anakinra được FDA phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2001 và EMA phê duyệt vào năm 2002 để điều trị làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng, đồng thời làm chậm sự tiến triển của tổn thương cấu trúc khớp ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp mức độ từ trung bình đến nặng không đáp ứng thỏa đáng với ít nhất một thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DMARDs) kinh điển.

Bằng chứng lâm sàng mốc xuất phát từ thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược của Bresnihan và cộng sự (1998) tiến hành trên 472 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Trong nghiên cứu này, các tác giả đánh giá ba mức liều anakinra (30 mg, 75 mg và 150 mg tiêm dưới da hàng ngày) so với giả dược trong thời gian 24 tuần:

• Ở tuần thứ 24, tỷ lệ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn đáp ứng lâm sàng ACR20 ở nhóm dùng liều 150 mg đạt 43%, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với mức 27% ở nhóm giả dược (p = 0,014).
• Quan sát chụp X-quang khớp bàn tay và cổ tay ghi nhận anakinra làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tiến triển tổn thương xói mòn khớp và hẹp khe khớp đánh giá theo thang điểm Larsen.

2. Hội chứng sốt chu kỳ liên quan đến cryopyrin (CAPS):

CAPS là nhóm bệnh tự viêm hiếm gặp do đột biến trội trên gen NLRP3 (trước đây gọi là CIAS1), gây tăng sản xuất IL-1β tự phát. Phổ bệnh bao gồm từ nhẹ đến nặng: Hội chứng tự viêm do lạnh có tính gia đình (FCAS), Hội chứng Muckle-Wells (MWS) và Bệnh viêm đa hệ thống khởi phát ở trẻ sơ sinh (NOMID, còn gọi là CINCA).

FDA đã phê duyệt anakinra vào năm 2013 cho chỉ định điều trị thể nặng nhất là NOMID. Trong khi đó, EMA đã phê duyệt anakinra cho toàn bộ các thể của CAPS ở người lớn, thanh thiếu niên, trẻ em và trẻ nhỏ từ 8 tháng tuổi trở lên có cân nặng tối thiểu từ 10 kg.

Nghiên cứu lâm sàng bước ngoặt của Goldbach-Mansky và cộng sự (2006) công bố trên tạp chí y khoa New England Journal of Medicine theo dõi 18 bệnh nhân mắc NOMID/CINCA được điều trị bằng anakinra với liều khởi đầu từ 1 đến 2 mg/kg/ngày (chỉnh tăng dần đến tối đa 8 mg/kg/ngày):

• Toàn bộ 18 bệnh nhân (100%) đều có sự thuyên giảm lâm sàng nhanh chóng, biến mất cơn sốt, hết phát ban dạng mày đay và giảm đau khớp chỉ trong vòng vài ngày sau mũi tiêm đầu tiên.
• Nồng độ các chỉ số viêm hệ thống như amyloid A huyết thanh (SAA) và CRP giảm mạnh về giới hạn bình thường.
• Đặc biệt, thuốc thâm nhập tốt vào dịch não tủy, kiểm soát hiệu quả tình trạng viêm màng não vô khuẩn, giảm áp lực nội sọ và ngăn chặn sự suy giảm thính lực tiến triển ở trẻ nhỏ.

3. Thiếu hụt chất đối vận thụ thể interleukin-1 (DIRA):

DIRA là một bệnh lý tự viêm đơn gen lặn hiếm gặp do đột biến mất chức năng gen IL1RN mã hóa cho protein IL-1Ra nội sinh. Trẻ sinh ra không có khả năng đối vận IL-1, dẫn đến viêm xương tủy xương vô khuẩn lan tỏa, viêm màng xương và vảy nến mụn mủ toàn thân đe dọa tử vong. Năm 2020, FDA đã chính thức phê duyệt anakinra như liệu pháp thay thế sinh học cứu mạng cho bệnh nhân DIRA, với liều khởi đầu 1 đến 2 mg/kg/ngày và chỉnh liều lên đến 8 mg/kg/ngày.

4. Bệnh Still khởi phát ở người lớn (AOSD) và Viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống (sJIA):

EMA đã chính thức phê duyệt chỉ định anakinra trong điều trị bệnh Still (bao gồm cả sJIA và AOSD) ở bệnh nhân từ 8 tháng tuổi và cân nặng từ 10 kg trở lên khi bệnh nhân có các biểu hiện viêm hệ thống hoạt động mạnh hoặc thất bại với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và glucocorticoid. Thuốc giúp cắt sốt nhanh chóng trong 24 đến 48 giờ và bình thường hóa nồng độ ferritin huyết thanh.

5. Viêm phổi do COVID-19 nặng:

Tháng 12 năm 2021, EMA đã phê duyệt mở rộng chỉ định của anakinra cho bệnh nhân trưởng thành mắc COVID-19 bị viêm phổi cần thở oxy bổ sung và có nguy cơ cao tiến triển thành suy hô hấp cấp nặng, được xác định qua nồng độ thụ thể chất hoạt hóa plasminogen urokinase hòa tan trong huyết tương (suPAR) từ 6 ng/mL trở lên.

Quyết định phê duyệt dựa trên kết quả từ thử nghiệm lâm sàng pha 3 ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược SAVE-MORE (Kyriazopoulou và cộng sự, 2021) đăng trên tạp chí Nature Medicine tiến hành trên 594 bệnh nhân:

• Bệnh nhân được tiêm anakinra 100 mg dưới da mỗi ngày trong tối đa 10 ngày kết hợp với phác đồ chăm sóc tiêu chuẩn.
• Kết quả cho thấy anakinra làm giảm 64% nguy cơ tiến triển xấu hơn trên thang điểm lâm sàng 11 bậc của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ở ngày thứ 28 (tỷ số số chênh hiệu chỉnh aOR = 0,36; khoảng tin cậy KTC 95%: 0,26–0,50; p < 0,001).
• Tỷ lệ tử vong chung ở ngày thứ 28 giảm từ 6,9% ở nhóm giả dược xuống còn 3,2% ở nhóm dùng anakinra (tỷ số nguy cơ HR = 0,45; p = 0,045).

Các ứng dụng mở rộng và ngoài nhãn (off-label)

Nhờ khả năng ức chế mạnh mẽ dòng thác viêm interleukin-1, anakinra được sử dụng rộng rãi như một liệu pháp cứu cánh ngoài nhãn trong nhiều bối cảnh lâm sàng phức tạp:

• Cơn gout cấp kháng trị: Tinh thể urat mononatri (MSU) lắng đọng tại bao hoạt dịch khớp kích hoạt mạnh mẽ thể viêm NLRP3, gây giải phóng ồ ạt IL-1β. Khi bệnh nhân có chống chỉ định tuyệt đối hoặc thất bại với các liệu pháp chuẩn (colchicine, NSAID, corticoid) do suy thận nặng, loét tiêu hóa hoặc suy tim, phác đồ anakinra ngắn hạn 100 mg tiêm dưới da mỗi ngày trong 3 đến 5 ngày giúp cắt cơn viêm cấp, giảm đau ngoạn mục trong 24 đến 48 giờ và dung nạp rất tốt.
• Hội chứng kích hoạt đại thực bào (MAS) và Hội chứng thực bào máu thứ phát (sHLH): Đây là tình trạng bão cytokine tối cấp đe dọa tử vong, thường xuất hiện thứ phát sau bệnh Still, lupus ban đỏ hệ thống hoặc nhiễm trùng nặng. Anakinra được sử dụng với liều cao từ 2 đến 10 mg/kg/ngày hoặc từ 100 đến 200 mg tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch chia làm nhiều lần mỗi 6 đến 8 giờ. Thuốc giúp kiểm soát nhanh chóng cơn sốt cao liên tục, làm giảm mạnh nồng độ ferritin và enzym gan.
• Bão cytokine trong hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS): Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu của Cavalli và cộng sự (2020) công bố trên tạp chí The Lancet Rheumatology ở 29 bệnh nhân COVID-19 nặng kèm ARDS và tăng viêm được điều trị bằng anakinra liều cao đường tĩnh mạch (5 mg/kg 2 lần/ngày, tổng liều 10 mg/kg/ngày) ghi nhận tỷ lệ sống sót tích lũy sau 21 ngày đạt 90% (26/29), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với mức 56% ở nhóm chứng chăm sóc tiêu chuẩn gồm 16 bệnh nhân (9/16, p = 0,009) và 57% ở nhóm dùng liều tiêm dưới da tiêu chuẩn gồm 7 bệnh nhân (4/7); tỷ lệ bệnh nhân cải thiện chức năng hô hấp không cần thở máy sau 21 ngày đạt 72% ở nhóm liều cao tĩnh mạch so với 50% ở nhóm chứng (p = 0,15).

Tác dụng không mong muốn và lưu ý an toàn khi sử dụng

Phản ứng tại chỗ tiêm

Phản ứng tại chỗ tiêm (injection-site reactions) là biến cố bất lợi phổ biến nhất của anakinra, xuất hiện ở khoảng 70% bệnh nhân (tỷ lệ ghi nhận trong các thử nghiệm dao động từ 67% đến 73%). Các biểu hiện thường gặp bao gồm ban đỏ, ngứa, đau rát, phù nề và tạo nốt cứng dưới da tại vị trí đâm kim.

Đặc điểm lâm sàng của phản ứng này:

• Thường khởi phát trong vòng từ 1 đến 4 tuần đầu tiên kể từ khi bắt đầu điều trị.
• Đa phần ở mức độ nhẹ đến trung bình và tự thuyên giảm dần sau 1 đến 2 tháng tiếp tục dùng thuốc mà không cần ngừng điều trị.
• Biện pháp phòng ngừa và giảm thiểu: Để bơm tiêm đạt nhiệt độ phòng trong khoảng 30 phút trước khi tiêm (không tiêm thuốc khi còn lạnh trực tiếp từ tủ lạnh), chườm lạnh tại chỗ trước và sau tiêm, thay đổi luân chuyển liên tục các vị trí tiêm (đùi, bụng, mặt ngoài cánh tay) và tránh tiêm vào các vùng da đang bị bầm tím hoặc viêm nhiễm.

Nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng

Interleukin-1 là tuyến phòng thủ then chốt của miễn dịch bẩm sinh chống lại các vi khuẩn sinh mủ và vi sinh vật xâm nhập. Việc phong bế IL-1 làm gia tăng nguy cơ mắc các nhiễm trùng nghiêm trọng, đặc biệt là nhiễm trùng đường hô hấp dưới (viêm phổi), viêm mô tế bào và nhiễm trùng huyết.

Trước khi khởi động điều trị bằng anakinra, bệnh nhân cần được tầm soát kỹ lưỡng bệnh lao (lao hoạt động và lao tiềm ẩn bằng xét nghiệm Mantoux hoặc IGRA), viêm gan virus B và các ổ nhiễm trùng mạn tính. Nếu bệnh nhân xuất hiện sốt hoặc có dấu hiệu nhiễm trùng nặng trong quá trình điều trị, phải tạm ngừng anakinra ngay lập tức để tiến hành điều trị kháng sinh thích hợp.

Giảm bạch cầu trung tính

Tình trạng giảm số lượng bạch cầu trung tính (neutropenia) được ghi nhận ở khoảng 2% đến 3% bệnh nhân điều trị bằng anakinra đơn trị liệu, và tỷ lệ này tăng cao hơn khi phối hợp với methotrexate.

Quy trình theo dõi an toàn huyết học bao gồm:

1. Xét nghiệm công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị.
2. Định kỳ theo dõi mỗi tháng một lần trong 3 tháng đầu điều trị, sau đó kiểm tra định kỳ mỗi quý một lần.
3. Nếu số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) giảm xuống dưới 1000 tế bào/mm3 (tương đương dưới 1,0 x 10^9/L), phải ngừng thuốc ngay lập tức và theo dõi sát sao cho đến khi số lượng bạch cầu phục hồi.

Khuyến cáo không phối hợp với thuốc ức chế TNF-α

Một khuyến cáo an toàn đặc biệt quan trọng trong thực hành lâm sàng là: Khuyến cáo không sử dụng đồng thời anakinra với các thuốc ức chế yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α inhibitors), chẳng hạn như etanercept, infliximab hoặc adalimumab do không đem lại lợi ích lâm sàng tăng thêm mà làm tăng mạnh nguy cơ biến cố bất lợi.

Các thử nghiệm lâm sàng phối hợp đồng thời anakinra và etanercept đã chứng minh rõ ràng:

• Phối hợp thuốc không mang lại bất kỳ sự gia tăng nào về hiệu quả điều trị bệnh khớp so với việc dùng đơn độc từng thuốc.
• Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng tăng vọt lên tới khoảng 7% ở nhóm phối hợp (so với 0% ở nhóm chỉ dùng etanercept đơn thuần trong cùng nghiên cứu).
• Tần suất xuất hiện giảm bạch cầu trung tính nặng tăng cao gấp nhiều lần.

Tiêm chủng vắc xin và các thận trọng khác

Không được tiêm các loại vắc xin sống giảm độc lực (như vắc xin sởi-quai bị-rubella, vắc xin thủy đậu, vắc xin sốt vàng) trong suốt thời gian điều trị bằng anakinra do nguy cơ nhân lên không kiểm soát của chủng vi sinh vật giảm độc lực dẫn đến nhiễm trùng toàn thân.

Tóm lại, anakinra là một thuốc ức chế sinh học interleukin-1 đóng vai trò rường cột trong chuyên ngành khớp học và miễn dịch học lâm sàng. Nhờ cơ chế tác dụng phong bế thụ thể IL-1RI đặc hiệu và thời gian bán thải ngắn linh hoạt, anakinra mang lại giải pháp điều trị hiệu quả và an toàn cao cho các hội chứng tự viêm phức tạp, bệnh Still và các tình trạng tăng viêm bão cytokine khi được quản lý và theo dõi chặt chẽ.