Bệnh Alzheimer khác gì so với tình trạng suy giảm trí nhớ do lão hóa thông thường?

Suy giảm trí nhớ do lão hóa bình thường không làm gián đoạn các sinh hoạt hàng ngày, trong khi bệnh Alzheimer là bệnh lý thoái hóa thần kinh tiến triển gây mất trí nhớ ngắn hạn nghiêm trọng, mất định hướng không gian và suy giảm dần khả năng tự chăm sóc bản thân.

Khung phân loại ATN trong chẩn đoán Alzheimer là gì?

Khung NIA-AA (2018) định nghĩa sinh học bệnh Alzheimer dựa trên 3 nhóm dấu ấn sinh học: A (Amyloid-beta đo qua PET amyloid hoặc Aβ42 dịch não tủy), T (Tau bệnh lý đo qua PET tau hoặc p-tau), và N (Thoái hóa thần kinh thể hiện qua teo hồi hải mã trên MRI hoặc tăng NfL).

Các thuốc kháng thể đơn dòng mới có vai trò như thế nào trong điều trị Alzheimer?

Các kháng thể đơn dòng thế hệ mới như lecanemab và donanemab nhắm trúng đích vào các mảng protein amyloid-beta để loại bỏ chúng khỏi não, đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng pha 3 giúp làm chậm từ 27% đến 35.1% tốc độ suy giảm nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer giai đoạn sớm.

Có thể phòng ngừa bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ không?

Theo báo cáo của Ủy ban Lancet (2024), việc kiểm soát sớm và hiệu quả 14 yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được (bao gồm tăng huyết áp, đái tháo đường, suy giảm thính lực, ít vận động, trầm cảm và ô nhiễm không khí) có thể giúp phòng ngừa hoặc làm chậm tới 45% số ca sa sút trí tuệ.

Alzheimer là gì? Các nghiên cứu khoa học về Alzheimer

Alzheimer (bệnh Alzheimer hay Alzheimer's disease, AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển mạn tính, đặc trưng bởi sự tích tụ bất thường của các mảng protein ngoại bào amyloid-beta và các đám rối sợi thần kinh nội bào hyperphosphorylated tau, dẫn đến mất dần synapse, chết tế bào thần kinh vỏ não và suy giảm nghiêm trọng các chức năng nhận thức cũng như hành vi. Bệnh là nguyên nhân hàng đầu gây ra hội chứng sa sút trí tuệ trên toàn cầu, đặt ra gánh nặng y tế, kinh tế và xã hội vô cùng to lớn.

Lịch sử phát hiện và bản chất bệnh học

Bệnh lý này được bác sĩ tâm thần và giải phẫu bệnh học người Đức Alois Alzheimer mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 khi ông theo dõi và khám nghiệm tử thi một bệnh nhân nữ có các biểu hiện mất trí nhớ tiến triển, hoang tưởng và biến đổi hành vi nghiêm trọng. Khi kiểm tra vi thể mô não sau tử vong bằng kỹ thuật nhuộm bạc, ông đã ghi nhận hai tổn thương mô bệnh học mang tính dấu ấn: các mảng lắng đọng ngoại bào dạng sợi và các bó sợi xoắn bất thường nằm bên trong thân tế bào neuron.

Theo tổng quan của Scheltens và cộng sự (2021) trên tạp chí The Lancet, bệnh Alzheimer là nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng sa sút trí tuệ ở người cao tuổi, chiếm khoảng từ 60% đến 70% tổng số các ca sa sút trí tuệ trên thế giới. Quá trình bệnh học thường bắt đầu âm thầm từ nhiều thập kỷ trước khi các triệu chứng lâm sàng đầu tiên bộc lộ, đặc trưng bởi sự teo dần của hồi hải mã (hippocampus) và vỏ não thái dương - đỉnh trước khi lan tỏa ra toàn bộ bán cầu đại não.

Cơ chế bệnh sinh và mô hình sinh học ATN

Cơ chế sinh học phân tử của bệnh Alzheimer liên quan đến hai chuỗi sự kiện bệnh lý trung tâm diễn ra song hành và tương tác hỗ trợ lẫn nhau:

Sự tích tụ peptide amyloid-beta (Aβ): Amyloid-beta là sản phẩm phân cắt từ protein tiền thân amyloid (APP) xuyên màng tế bào. Trong điều kiện sinh lý, APP được phân cắt bởi enzyme alpha-secretase. Tuy nhiên, trong con đường sinh bệnh học Alzheimer, APP bị phân cắt tuần tự bởi beta-secretase (BACE1) và phức hợp gamma-secretase, tạo ra các đoạn peptide Aβ không hòa tan, đặc biệt là dạng Aβ42 có xu hướng tự kết tập cao. Các oligomer Aβ ngoại bào gây độc synap, kích hoạt phản ứng viêm thần kinh của tế bào vi bọc đệm (microglia) và hình thành các mảng xơ già (senile plaques).
Đám rối sợi thần kinh tau (Neurofibrillary Tangles): Protein tau bình thường liên kết và làm bền vững cấu trúc các vi ống (microtubules) bên trong sợi trục thần kinh. Trong bệnh Alzheimer, sự mất cân bằng giữa các enzyme kinase và phosphatase khiến tau bị phosphoryl hóa quá mức (hyperphosphorylated). Protein tau bất thường này tách khỏi vi ống, kết tụ lại thành các sợi xoắn đôi (paired helical filaments) và tạo thành các đám rối bên trong tế bào chất, làm sụp đổ hệ thống vận chuyển nội bào của neuron và dẫn đến chết tế bào theo chương trình.

Để chuẩn hóa chẩn đoán sinh học phục vụ nghiên cứu và thực hành, Viện Lão khoa Quốc gia Hoa Kỳ và Hiệp hội Alzheimer (khung NIA-AA, 2018) đã đề xuất hệ thống phân loại ATN dựa trên các dấu ấn sinh học đo lường được:

Chữ cái A (Amyloid-beta): Đánh giá mức độ lắng đọng peptide amyloid-beta vỏ não thông qua chụp cắt lớp phát xạ positron (PET amyloid) hoặc tỷ lệ peptide Aβ42/Aβ40 giảm trong dịch não tủy và huyết tương.
Chữ cái T (Tau bệnh lý): Đánh giá sự tích tụ của protein tau phosphoryl hóa qua chụp PET tau hoặc nồng độ p-tau (như p-tau181 hoặc p-tau217) tăng cao trong dịch não tủy và máu.
Chữ cái N (Neurodegeneration): Đánh giá mức độ thoái hóa thần kinh hoặc tổn thương neuron tiến triển qua hình ảnh teo hồi hải mã trên phim chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não, giảm chuyển hóa glucose vùng thái dương - đỉnh trên PET-FDG, hoặc nồng độ chuỗi nhẹ neurofilament (NfL) tăng trong dịch sinh học.

Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

Bệnh Alzheimer có căn nguyên đa yếu tố phức tạp, bao gồm sự tương tác chặt chẽ giữa tính nhạy cảm di truyền, quá trình lão hóa sinh học và các yếu tố phơi nhiễm từ môi trường lối sống.

Yếu tố di truyền

Về mặt di truyền học, bệnh Alzheimer được chia thành hai thể lâm sàng chính:

Thể khởi phát sớm có tính gia đình (FAD): Là dạng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường rất hiếm gặp, khởi phát ở người trước 65 tuổi. Bệnh do các đột biến đơn gen gây bệnh xảy ra tại một trong ba gen: gen APP trên nhiễm sắc thể 21, gen PSEN1 (presenilin 1) trên nhiễm sắc thể 14, hoặc gen PSEN2 (presenilin 2) trên nhiễm sắc thể 1. Các đột biến này trực tiếp làm gia tăng sản xuất hoặc tỷ lệ của peptide Aβ42 gây độc.
Thể khởi phát muộn vô căn (LOAD): Chiếm phần lớn các trường hợp mắc bệnh sau 65 tuổi. Yếu tố nguy cơ di truyền mạnh nhất đã được xác định là allele epsilon 4 của gen APOE (apolipoprotein E) trên nhiễm sắc thể 19. Việc mang một allele APOE ε4 làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên gấp 3 đến 4 lần, trong khi mang đồng hợp tử hai allele APOE ε4 làm tăng nguy cơ lên gấp 10 đến 12 lần so với người mang kiểu gen thông thường.

Yếu tố nguy cơ có thể can thiệp

Theo báo cáo cập nhật toàn diện của Ủy ban Lancet về sa sút trí tuệ (Livingston và cộng sự, 2024), việc can thiệp y tế công cộng và thay đổi lối sống nhằm kiểm soát 14 yếu tố nguy cơ có thể phòng ngừa hoặc làm chậm tới 45% tổng số ca sa sút trí tuệ trên thế giới. Các yếu tố nguy cơ này phân bổ xuyên suốt vòng đời:

Giai đoạn sớm của cuộc đời: Trình độ học vấn thấp làm giảm dự trữ nhận thức (cognitive reserve).
Giai đoạn trung niên: Giảm thính lực không được hiệu chỉnh, tăng nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), trầm cảm, chấn thương sọ não do tai nạn, lười vận động thể lực, đái tháo đường, hút thuốc lá, tăng huyết áp, béo phì và sử dụng rượu bia quá mức.
Giai đoạn cao tuổi: Cô lập xã hội, ô nhiễm không khí và suy giảm thị lực không được điều trị.

Biểu hiện lâm sàng và các giai đoạn tiến triển

Diễn tiến lâm sàng của bệnh Alzheimer thường trải qua một phổ liên tục kéo dài nhiều năm, phân chia thành các giai đoạn chính:

Giai đoạn tiền triệu / Suy giảm nhận thức nhẹ (MCI do Alzheimer): Người bệnh bắt đầu có triệu chứng suy giảm trí nhớ từng đợt (episodic memory) được nhận biết bởi bản thân hoặc gia đình, nhưng các chức năng sinh hoạt hàng ngày cơ bản vẫn được duy trì độc lập.
Giai đoạn nhẹ: Suy giảm rõ rệt khả năng ghi nhớ các thông tin và sự kiện mới, gặp khó khăn trong việc quản lý tài chính phức tạp, giảm vốn từ và mất định hướng không gian ở những địa điểm ít quen thuộc.
Giai đoạn trung bình: Rối loạn nhận thức lan rộng sang khả năng tư duy logic và ngôn ngữ. Người bệnh gặp khó khăn trong các sinh hoạt cá nhân như tắm rửa, mặc quần áo; bắt đầu xuất hiện các rối loạn hành vi và tâm thần như kích động, đi lang thang vô định, ảo giác hoặc hoang tưởng bị trộm cắp.
Giai đoạn nặng: Người bệnh mất hoàn toàn khả năng nhận biết người thân xung quanh, mất ngôn ngữ giao tiếp, suy giảm khả năng kiểm soát tiểu tiện và mất khả năng vận động tự chủ, phải phụ thuộc hoàn toàn vào người chăm sóc tại giường.

Mô hình toán sinh học về động học dẫn truyền thần kinh

Trong nghiên cứu sinh lý học thần kinh định lượng, động học nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh (như acetylcholine) tại khe synapse vỏ não thường được mô tả thông qua mô hình vi phân tuyến tính biểu diễn sự cân bằng giữa nguồn kích thích ngoại sinh và tốc độ thoái giáng nội sinh:

\frac{dC(t)}{dt} = -k C(t) + I(t)

Trong phương trình vi phân trên, các đại lượng được định nghĩa cụ thể như sau:

$C(t)$ : Biểu thị nồng độ chất dẫn truyền thần kinh tại khe synapse ở thời điểm $t$ .
$t$ : Biến số thời gian phản ánh tiến trình động học sinh học.
$k$ : Hằng số tốc độ biểu thị tốc độ phân rã, thoái hóa hoặc tái hấp thu của chất dẫn truyền thần kinh.
$I(t)$ : Tốc độ dòng tín hiệu kích thích đầu vào từ các neuron tiền synapse được phóng thích vào khe synapse.

Ở người bình thường, hệ thống duy trì trạng thái cân bằng động ổn định. Tuy nhiên, ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, do sự suy thoái nghiêm trọng của các tế bào thần kinh cholinergic tại nhân đáy Meynert và tổn thương mật độ synap, hằng số tốc độ thoái giáng và mất mát $k$ tăng cao tương đối so với khả năng tổng hợp nội sinh, khiến nồng độ chất dẫn truyền $C(t)$ sụt giảm nhanh chóng và làm gián đoạn quá trình dẫn truyền xung động thần kinh qua mạng lưới vỏ não.

Phương pháp chẩn đoán và dấu ấn sinh học

Quy trình chẩn đoán hiện đại kết hợp giữa đánh giá lâm sàng toàn diện, trắc nghiệm tâm lý thần kinh và các xét nghiệm dấu ấn sinh học phân tử:

Phương pháp đánh giá	Mục đích lâm sàng	Dấu hiệu đặc trưng trong bệnh Alzheimer
Trắc nghiệm thần kinh tâm lý (MMSE, MoCA)	Sàng lọc và lượng hóa mức độ suy giảm nhận thức	Điểm số suy giảm đặc hiệu ở tiểu mục trí nhớ ngắn hạn và định hướng không gian
Chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI)	Đánh giá hình thái giải phẫu và loại trừ tổn thương thực thể khác	Teo đối xứng hoặc bất đối xứng hồi hải mã, giãn rộng sừng thái dương của não thất bên
Xạ hình cắt lớp PET amyloid / PET tau	Xác nhận sự hiện diện của bệnh học phân tử đặc hiệu	Tăng hấp thu chất phóng xạ đánh dấu amyloid và tau lan tỏa ở vỏ não
Dấu ấn sinh học dịch não tủy và huyết tương	Định lượng nồng độ protein bệnh lý	Giảm nồng độ peptide Aβ42/Aβ40 và tăng nồng độ protein p-tau181, p-tau217

Chiến lược điều trị và các tiến bộ y học mới

Điều trị bệnh Alzheimer hiện nay bao gồm các biện pháp can thiệp dược lý kiểm soát triệu chứng kết hợp với các kháng thể đơn dòng điều chỉnh tiến trình bệnh mới được phê duyệt.

Các thuốc điều trị triệu chứng truyền thống

Chất ức chế enzyme acetylcholinesterase (AChEI): Bao gồm Donepezil, Rivastigmine và Galantamine. Nhóm thuốc này ức chế enzyme phân hủy acetylcholine, giúp làm tăng nồng độ và kéo dài thời gian tác dụng của acetylcholine tại khe synap, cải thiện tạm thời nhận thức và hành vi ở giai đoạn nhẹ đến trung bình.
Thuốc đối kháng thụ thể NMDA: Memantine giúp điều hòa hoạt động của glutamate – chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính, ngăn chặn hiện tượng độc tế bào do quá tải calci nội bào ở giai đoạn trung bình đến nặng.

Liệu pháp kháng thể đơn dòng nhắm vào Amyloid-beta

Những năm gần đây đánh dấu bước ngoặt lịch sử trong điều trị Alzheimer với sự phát triển của các kháng thể đơn dòng tái tổ hợp có khả năng vượt qua hàng rào máu não và loại bỏ các mảng tích tụ amyloid:

Thử nghiệm lâm sàng pha 3 Clarity AD công bố năm 2023 của van Dyck và cộng sự trên 1 795 người tham gia mắc bệnh Alzheimer giai đoạn sớm đã chứng minh rằng kháng thể đơn dòng lecanemab (biệt dược Leqembi) làm giảm đáng kể gánh nặng mảng amyloid trong não và làm chậm 27% tốc độ suy giảm nhận thức toàn cầu trên thang điểm CDR-SB sau 18 tháng điều trị so với giả dược.

Tương tự, thử nghiệm lâm sàng pha 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 công bố năm 2023 của Sims và cộng sự trên 1 736 bệnh nhân đã ghi nhận kháng thể donanemab làm chậm 35.1% tốc độ suy thoái nhận thức và chức năng hàng ngày trên thang điểm iADRS ở phân nhóm bệnh nhân có mức tích tụ tau thấp đến trung bình sau 76 tuần điều trị.

Mặc dù đem lại hy vọng lớn, các liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng amyloid đòi hỏi sự giám sát an toàn nghiêm ngặt thông qua chụp MRI định kỳ nhằm phát hiện sớm biến cố bất thường hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA), bao gồm phù nề mạch máu não (ARIA-E) và xuất huyết vi thể não (ARIA-H), đặc biệt ở những bệnh nhân mang kiểu gen đồng hợp tử APOE ε4.