Thrombosis and Haemostasis

Liệu pháp chống đông đường uống đã được chứng minh là hiệu quả cho một số chỉ định. Tuy nhiên, cường độ tối ưu của chống đông cho mỗi chỉ định vẫn chưa được biết rõ. Để xác định cường độ tối ưu này, các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành, trong đó so sánh hai mức cường độ chống đông. Cách tiếp cận này không hiệu quả, vì sự lựa chọn các mức cường độ sẽ là tùy ý. Hơn nữa, cường độ đạt được không được xem xét.

Chúng tôi đề xuất một phương pháp để xác định cường độ đạt được tối ưu của liệu pháp chống đông. Phương pháp này có thể được áp dụng trong một thử nghiệm lâm sàng như một “phân tích hiệu quả”, nhưng cũng có thể trên dữ liệu thu thập được trong quá trình chăm sóc bệnh nhân hàng ngày.

Trong phương pháp này, tỷ lệ sự cố cụ thể theo INR, bao gồm cả sự cố huyết khối hoặc chảy máu, được tính toán. Tử số của tỷ lệ xảy ra dựa trên dữ liệu về INR tại thời điểm xảy ra sự cố. Mẫu số bao gồm thời gian của các bệnh nhân tại mỗi giá trị INR, được tính tổng qua tất cả các bệnh nhân, và được tính từ tất cả các phép đo INR của tất cả bệnh nhân trong khoảng theo dõi. Thời gian của từng cá nhân theo mức INR cụ thể được tính toán với giả định về sự gia tăng hoặc giảm dần tuyến tính giữa hai lần xác định INR liên tiếp. Vì các tỷ lệ sự cố có thể được phân loại theo các yếu tố khác, việc đánh giá hiệu quả của các yếu tố khác (ví dụ: tuổi tác, giới tính, thuốc đi kèm) bằng phân tích hồi quy đa biến sẽ trở nên khả thi.

Phương pháp này cho phép xác định được các hiệu ứng dược lý tối ưu của liệu pháp chống đông, từ đó có thể tạo thành một điểm khởi đầu hợp lý để lựa chọn các mức độ mục tiêu trong các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.

Dựa trên công trình của chúng tôi và nhiều nhà nghiên cứu khác, chúng tôi đã phát triển một mô hình đông máu trong cơ thể sống. Nhiều nhà nghiên cứu đã chứng minh các cơ chế mà qua đó các tế bào có thể ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Tuy nhiên, quan điểm phổ biến về hemostasis vẫn cho rằng các yếu tố đông máu protein trực tiếp kiểm soát quá trình này, trong khi các tế bào chủ yếu phục vụ để cung cấp một bề mặt chứa phosphatidylserine, nơi mà các phức hợp hoạt hóa đông máu được tập hợp. Ngược lại, chúng tôi đề xuất một mô hình trong đó quá trình đông máu được điều chỉnh bởi các thuộc tính của bề mặt tế bào. Mô hình này nhấn mạnh tầm quan trọng của các thụ thể tế bào cụ thể cho các protein đông máu. Do đó, các tế bào có hàm lượng phosphatidylserine tương tự có thể đóng vai trò rất khác nhau trong hemostasis tùy thuộc vào bộ thụ thể trên bề mặt của chúng. Chúng tôi đề xuất rằng quá trình đông máu không diễn ra như một "chuỗi cascade", mà theo ba giai đoạn chồng chéo: 1) khởi đầu, xảy ra trên một tế bào mang yếu tố mô; 2) khuếch đại, trong đó tiểu cầu và các yếu tố đồng hoạt được kích hoạt để thiết lập nền tảng cho sự sản sinh thrombin quy mô lớn; và 3) lan truyền, ở đó một lượng lớn thrombin được tạo ra trên bề mặt tiểu cầu. Mô hình dựa trên tế bào này giải thích một số khía cạnh của hemostasis mà mô hình tập trung vào protein không thể giải thích.

Dabigatran etexilate là một chất ức chế thrombin trực tiếp, hồi phục dùng đường uống, đã được phê duyệt tại EU và một số quốc gia khác để phòng ngừa thuyên tắc tĩnh mạch sau khi thay thế khớp hông và gối theo kế hoạch, và đang ở giai đoạn phát triển lâm sàng nâng cao cho các rối loạn thuyên tắc khác. Dabigatran có một profile dược động học dễ đoán, cho phép sử dụng phác đồ liều cố định mà không cần theo dõi đông máu định kỳ. Trong một số tình huống lâm sàng như chảy máu nghiêm trọng vào các cơ quan quan trọng (ví dụ: chảy máu nội sọ), quá liều tiềm tàng và phẫu thuật khẩn cấp, bác sĩ lâm sàng sẽ cần đánh giá trạng thái chống đông của bệnh nhân đang sử dụng dabigatran trước khi quyết định về chiến lược quản lý tiếp theo. Nếu có sẵn, thời gian đông máu thrombin (TT), thời gian đông máu ecarin (ECT) và TT được xác định bởi xét nghiệm Hemoclot→ chất ức chế thrombin là những xét nghiệm nhạy bén để đánh giá tác dụng chống đông của dabigatran. Thời gian prothrombin (INR) kém nhạy hơn so với các xét nghiệm khác và không thể được khuyến nghị. Thời gian thromboplastin toàn phần được kích hoạt (aPTT) có thể cung cấp một đánh giá định tính hữu ích về hoạt động chống đông nhưng kém nhạy ở nồng độ dabigatran quá liều. Dữ liệu về thời gian đông máu được kích hoạt (ACT) hiện còn hạn chế. Tổng thể, aPTT và TT là những phương pháp định tính có sẵn nhất để xác định sự có mặt hay không của tác dụng chống đông. Mặc dù không có thuốc giải độc cụ thể để chống lại tác dụng chống đông của dabigatran, nhưng do thời gian tác động ngắn của nó, việc ngừng thuốc thường đủ để đảo ngược mọi hoạt động chống đông quá mức. Trong trường hợp quá liều tiềm tàng, tính khả thi của việc sử dụng than hoạt tính sớm và lọc than sau đó đang trong quá trình đánh giá tiền lâm sàng. Dabigatran cũng có thể được thẩm phân ở bệnh nhân bị suy thận. Trong các trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng, nơi các biện pháp thông thường không thành công hoặc không khả dụng, các tác nhân bất chuyên biệt như yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp và các tinh chế phức hợp prothrombin có thể được xem xét.

Tuyên bố công bố thông tin: Tất cả các tác giả là nhân viên của Boehringer Ingelheim.

Hình 1 đã được sửa đổi trong phiên bản này của bài báo.

Dữ liệu được thu thập thông qua bảng hỏi về 215 bệnh nhân không bị hemophilia đã phát triển kháng thể chống lại yếu tố VIII (yếu tố kháng hemophilic). Phần lớn bệnh nhân trên 50 tuổi, và số lượng nam và nữ được báo cáo hầu như bằng nhau. Viêm khớp dạng thấp có mặt trong 8% trường hợp, 7% xảy ra trong thời gian mang thai hoặc sau sinh, và trong một số trường hợp có mối liên quan với dị ứng penicillin, hen suyễn, các bệnh “tự miễn” hoặc bệnh ác tính. Trong 46% trường hợp, không phát hiện được các rối loạn nền. Xuất huyết nặng được quan sát thấy ở 87% bệnh nhân, và trong 22%, cái chết được cho là liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp với sự hiện diện của kháng thể này.

Trong số 31 bệnh nhân không nhận điều trị nào khác ngoài truyền máu hỗ trợ hoặc tinh chất yếu tố VIII, 11 bệnh nhân đã mất kháng thể sau khi có mặt trung bình 14 tháng. Corticosteroid được cho là có hiệu quả trong việc loại bỏ kháng thể ở 22 trong số 45 bệnh nhân mà đây là loại thuốc duy nhất được sử dụng. Hai mươi tám bệnh nhân được điều trị bằng azathioprine cũng như corticosteroid; trong 19 bệnh nhân, kháng thể đã giảm hoặc biến mất trong suốt quá trình điều trị. Cuối cùng, 80 bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamide; trong 37 người có kết quả tích cực. Các kháng thể ở trẻ em và bệnh nhân sau sinh có xu hướng biến mất một cách tự nhiên hoặc với liệu pháp steroid, trong khi các kháng thể ở bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoặc các rối loạn “tự miễn” khác cần điều trị bằng các tác nhân kiềm hóa. Tuy nhiên, trước khi có thể khuyến nghị liệu pháp cụ thể cho rối loạn này, cần tiến hành các thử nghiệm tiềm năng về các tác nhân điều trị trong các nhóm con được chọn.

Like ticlopidine, the ADP receptor antagonist clopidogrel is inactive in vitro and must be administered i.v. or orally to exhibit antiaggregatory and antithrombotic activities. We have previously shown that hepatic metabolism is necessary for activity. This study demonstrates that an active metabolite can be generated from human liver microsomes incubated with clopidogrel. Using several analytical methodologies (LC/MS, NMR, chiral supercritical fluid chromatography), we have identified its structure. In vitro, this highly unstable compound, different from that formed from ticlopidine, exhibited all the biological activities of clopidogrel observed ex vivo: Irreversible inhibition of the binding of 33P-2MeS-ADP to washed human platelets (IC50 = 0.53 µM), selective inhibition of ADP-induced platelet aggregation (IC50 = 1.8 µM) and ADP-induced adenylyl cyclase down-regulation. The irreversible modification of the ADP-receptor site which is responsible for the biological activity could be explained by the formation of a disulfide bridge between the reactive thiol group of the active metabolite and a cysteine residue of the platelet ADP receptor.

Abbreviations: ADP: adenosine 5’diphosphate; 2-MeS-ADP: 2-methylthioadenosine-5’-diphosphate; Bmax: maximum binding capacity; IC50: concentration which inhibits 50% of the activity; Kd: dissociation constant; LC/MS: Liquid chromatography coupled to mass spectrometry; NMR: Nuclear magnetic resonance

Plasma của 16 bệnh nhân có nồng độ kháng thể kháng cardiolipin (ACA) và kháng đông lupus (LA) dương tính đã được ủ với liposome chứa phospholipid âm. Trong 11 mẫu plasma này, ACA có thể được kết tủa đồng thời với liposome theo tỷ lệ liều, trong khi hoạt tính LA của phần tinh thuần còn lại không bị ảnh hưởng. Hoạt tính LA của tổng IgG tinh khiết từ 6 bệnh nhân đã được đo lường trong ba xét nghiệm đông máu khác nhau, sử dụng plasma bình thường từ nhiều loài khác nhau. Thời gian đông máu aPTT, KCT và dRW chỉ được kéo dài khi sử dụng plasma bình thường có nguồn gốc từ người, không có plasma từ bò, chuột hoặc cừu.

Các yếu tố đông máu Xa, Va và prothrombin tinh khiết cao, cả từ nguồn gốc người và bò, đã được sử dụng để xác định tác động của LA đến tốc độ hình thành thrombin trong sự hiện diện và vắng mặt của các bọng lipid được cấu thành từ 20% phosphatidylserine và 80% phosphatidylcholine. Sự ức chế mạnh và phụ thuộc vào liều của LA chỉ được quan sát khi prothrombin người được sử dụng làm cơ chất trong phức hợp prothrombinase có mặt lipid. Không có sự ức chế nào được tìm thấy khi sử dụng prothrombin bò làm cơ chất. Hiệu ứng ức chế quan sát được khi có prothrombin người là độc lập với nguồn gốc của các yếu tố Xa và Va, và không được tìm thấy khi vắng mặt lipid. Các nghiên cứu liên kết sơ bộ cho thấy rằng LA chỉ liên kết với bề mặt lipid, với điều kiện prothrombin người và ion canxi có mặt. Dữ liệu này chỉ ra rằng LA không chỉ hướng đến phospholipid, mà có khả năng nhận diện một epitop được phơi bày khi prothrombin người liên kết với phospholipid dưới sự hỗ trợ của canxi.

Tỷ lệ mắc huyết khối tĩnh mạch vượt quá 1 trên 1000; hàng năm, có hơn 200.000 ca mới xảy ra ở Hoa Kỳ. Trong số đó, 30% tử vong trong vòng 30 ngày; một phần năm chết đột ngột do thuyên tắc phổi. Mặc dù đã cải thiện biện pháp phòng ngừa, tỷ lệ mắc huyết khối tĩnh mạch vẫn không thay đổi kể từ năm 1980. Các yếu tố nguy cơ độc lập cho huyết khối tĩnh mạch bao gồm tuổi tác cao, giới tính nam, phẫu thuật, chấn thương, phải nằm viện hoặc ở nhà dưỡng lão, ung thư, bệnh lý thần kinh có liệt chi, catheter tĩnh mạch trung ương/ máy tạo nhịp qua tĩnh mạch, tiền sử huyết khối tĩnh mạch nông và tĩnh mạch giãn; trong số phụ nữ, các yếu tố nguy cơ bao gồm mang thai, thuốc ngừa thai và liệu pháp thay thế hormone. Khoảng 30% trường hợp sống sót phát triển huyết khối tĩnh mạch tái phát trong vòng mười năm. Các dự đoán độc lập cho sự tái phát bao gồm tuổi tác cao, béo phì, khối u ác tính và liệt chi. Khoảng 28% trường hợp phát triển hội chứng ứ trệ tĩnh mạch trong vòng 20 năm. Để giảm tỷ lệ mắc huyết khối tĩnh mạch, nâng cao tỷ lệ sống sót, và ngăn ngừa tái phát cũng như các biến chứng, bệnh nhân có những đặc điểm này nên nhận được biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Giảm tiểu cầu do heparin (HIT) là một rối loạn về tiểu cầu do thuốc gây ra, trung gian miễn dịch, có vai trò quan trọng ít nhất vì ba lý do. Đầu tiên, đây là một phản ứng bất lợi do thuốc gây ra, tương đối phổ biến trong lĩnh vực miễn dịch huyết học. Thứ hai, tình trạng này thường bị phức tạp hóa bởi các biến chứng huyết khối đe dọa tính mạng và chi thể. Thứ ba, vẫn còn sự không chắc chắn về phương pháp điều trị tối ưu cho những bệnh nhân này. Gần đây, đã có sự đồng thuận ngày càng cao về các vấn đề quan trọng như tần suất, sinh bệnh học và xét nghiệm chẩn đoán, mà chúng tôi sẽ tóm tắt ở đây. Hơn nữa, sự nhận thức tốt hơn về sự kích hoạt của các con đường đông máu trong hội chứng này chỉ ra một cơ sở lý luận cho các phương pháp điều trị nhấn mạnh vào việc ức chế thrombin (ví dụ: natri danaparoid; hirudin và các dẫn xuất của nó).