Scientific Reports

Tín hiệu thông qua thụ thể tyrosine kinase Ror2 thúc đẩy sự hình thành invadopodia cho sự xâm lấn của khối u. Ở đây, chúng tôi xác định vận chuyển nội cờ 20 (IFT20) là một mục tiêu mới của tín hiệu này trong các khối u thiếu silia nguyên phát, và phát hiện rằng IFT20 điều hòa khả năng của tín hiệu Ror2 trong việc làm tăng tính xâm lấn của các khối u này. Chúng tôi cũng tìm thấy rằng IFT20 điều tiết sự nucle hóa của các vi ống từ Golgi bằng cách ảnh hưởng đến phức hợp GM130-AKAP450, điều này thúc đẩy sự hình thành dây Golgi trong việc đạt được bài tiết phân cực cho sự di chuyển và xâm lấn của tế bào. Hơn nữa, IFT20 nâng cao hiệu quả vận chuyển qua phức hợp Golgi. Những phát hiện này đem lại cái nhìn mới về cách tín hiệu Ror2 thúc đẩy tính xâm lấn của khối u, và cũng nâng cao hiểu biết về cách cấu trúc và vận chuyển Golgi có thể được điều chỉnh.

Bệnh Krabbe (KD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh do thiếu hoạt động enzym β-galactosylceramidase và do sự tích lũy rộng rãi của galactosyl-sphingosine độc tế bào trong các tế bào thần kinh, tế bào tạo myelin và tế bào nội mô. Mặc dù chuột Twitcher đã được sử dụng rộng rãi làm mô hình thí nghiệm cho KD, cấu trúc siêu vi tế bào của mô hình này vẫn còn thiếu sót và chủ yếu tập trung vào các dây thần kinh ngoại biên. Cần có thêm chi tiết để làm sáng tỏ cơ sở của những khuyết tật vận động, điều này là dấu hiệu đầu tiên xuất hiện trong quá trình khởi phát KD. Ở đây, chúng tôi sử dụng kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) để tập trung vào những thay đổi do KD gây ra trong hệ thống vận động thấp vào ngày sau sinh thứ 15 (P15), một giai đoạn gần như không triệu chứng, và ở chuột trẻ 30 ngày tuổi (P30). Chúng tôi phát hiện ra những tác động nhẹ lên soma của tế bào vận động, những tác động nghiêm trọng lên dây thần kinh tọa và những tác động rất nghiêm trọng lên các đầu dây thần kinh và khớp thần kinh cơ ở P30, với tổn thương ngoại biên có thể phát hiện được ngay từ P15. Cuối cùng, chúng tôi phát hiện rằng cơ bắp cẳng chân (gastrocnemius) trải qua teo cơ và những thay đổi cấu trúc độc lập với hiện tượng mất dẫn truyền ở P15. Dữ liệu của chúng tôi còn đặc trưng hóa thêm phân tích siêu cấu trúc của mô hình chuột KD và hỗ trợ các lý thuyết gần đây về cơ chế chết dần (dying-back) cho sự thoái hóa thần kinh, điều này không phụ thuộc vào sự mất myelin.

Để hoạt động hiệu quả như một loại thuốc, một phân tử mạnh mẽ phải tiếp cận mục tiêu trong cơ thể với nồng độ đủ lớn, và duy trì ở đó dưới dạng sinh học hoạt động trong một khoảng thời gian đủ lâu để các sự kiện sinh học dự kiến diễn ra. Quá trình phát triển thuốc bao gồm việc đánh giá sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết (ADME) ngày càng sớm hơn trong quy trình khám phá, tại một giai đoạn mà các hợp chất được xem xét là rất nhiều nhưng khả năng tiếp cận các mẫu vật lý còn hạn chế. Trong bối cảnh đó, các mô hình máy tính trở thành những lựa chọn hợp lệ cho các thí nghiệm. Tại đây, chúng tôi giới thiệu công cụ web SwissADME mới, cung cấp quyền truy cập miễn phí vào một tập hợp các mô hình dự đoán nhanh nhưng mạnh mẽ về các tính chất lý hóa, dược động học, tính thân thuốc và sự thân thiện của hóa học dược phẩm, trong số đó có các phương pháp nội bộ chuyên môn như BOILED-Egg, iLOGP và Bioavailability Radar. Việc nhập liệu và diễn giải dễ dàng, hiệu quả được đảm bảo nhờ vào giao diện thân thiện với người dùng thông qua trang web không cần đăng nhập http://www.swissadme.ch. Các chuyên gia, nhưng cũng cả những người không phải là chuyên gia trong lĩnh vực thông tin hóa học hoặc hóa học tính toán, có thể nhanh chóng dự đoán các tham số quan trọng cho một tập hợp các phân tử nhằm hỗ trợ nỗ lực khám phá thuốc của họ.

Các hợp chất aromatic polycyclic (PACs) được biết đến với hoạt động gây đột biến của chúng. Trong số đó, 2-nitrobenzanthrone (2-NBA) và 3-nitrobenzanthrone (3-NBA) được coi là hai trong số các chất gây đột biến mạnh nhất có mặt trong các hạt khí quyển. Trong nghiên cứu hiện tại, 2-NBA, 3-NBA và một số PAHs và Nitro-PAHs đã được xác định trong các mẫu hạt mịn (PM 2.5) được thu thập tại một trạm xe buýt và một khu vực ngoài trời. Nhiên liệu được sử dụng bởi các xe buýt là hỗn hợp diesel-biodiesel (96:4), còn các phương tiện nhẹ sử dụng tỷ lệ ethanol và xăng tùy ý. Nồng độ trung bình của 2-NBA và 3-NBA lần lượt là dưới 14,8 µg g⁻¹ và 4,39 µg g⁻¹. Để đánh giá các nguồn gốc chính và các con đường hình thành của các hợp chất này, chúng tôi đã thực hiện các phân tích tương quan ba chiều và phân tích thống kê đa biến. Các nguồn chính của các hợp chất được nghiên cứu tại trạm xe buýt là khí thải diesel/biodiesel, tiếp theo là sự tái lơ lửng bụi từ mặt sàn. Tại khu vực ven biển, khí thải xe cộ, sự hình thành photochemical và việc đốt gỗ là các nguồn chính cho 2-NBA và 3-NBA cũng như các PACs khác. Nguy cơ ung thư theo thời gian gia tăng (ILCR) đã được tính toán cho cả hai địa điểm, cho thấy giá trị thấp, cho thấy tỷ lệ ung thư thấp mặc dù giá trị ILCR tại trạm xe buýt cao khoảng 2,5 lần so với ILCR từ khu vực ven biển.

QuPath là phần mềm phân tích hình ảnh sinh học mới được thiết kế để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng về một giải pháp mã nguồn mở, thân thiện với người dùng và có thể mở rộng cho bệnh học kỹ thuật số và phân tích hình ảnh toàn bộ lát cắt. Ngoài việc cung cấp một bộ công cụ toàn diện cho việc xác định khối u và đánh giá sinh dấu ở quy mô lớn, QuPath còn cung cấp cho các nhà nghiên cứu tính năng xử lý hàng loạt mạnh mẽ và chức năng kịch bản, cùng với một nền tảng có thể mở rộng để phát triển và chia sẻ các thuật toán mới nhằm phân tích hình ảnh mô phức tạp. Hơn nữa, thiết kế linh hoạt của QuPath làm cho nó trở thành một công cụ phù hợp cho một loạt các ứng dụng phân tích hình ảnh bổ sung trong nghiên cứu y sinh.

Nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã chứng minh sự gia tăng biểu hiện của protein sốc nhiệt (Hsp) 90 trong da của bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (SSc). Mục tiêu của chúng tôi là đánh giá nồng độ Hsp90 trong huyết tương ở bệnh nhân SSc và xác định mối liên quan của nó với các đặc điểm liên quan đến SSc. Có 92 bệnh nhân SSc và 92 người đối chứng khỏe mạnh được sắp xếp theo độ tuổi và giới tính được tuyển chọn cho phân tích cắt ngang. Phân tích dọc bao gồm 30 bệnh nhân bị SSc kèm bệnh phổi kẽ (ILD) được điều trị thường xuyên với cyclophosphamide. Hsp90 gia tăng ở bệnh nhân SSc so với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Hsp90 tương quan dương tính với protein C phản ứng và tương quan âm tính với các xét nghiệm chức năng phổi như dung tích sống gắng sức và khả năng khuếch tán cho cacbon monoxide (DLCO). Ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống da lan rộng (dcSSc), Hsp90 tương quan dương tính với thang điểm da Rodnan được sửa đổi. Ở bệnh nhân SSc-ILD được điều trị bằng cyclophosphamide, không thấy sự khác biệt về Hsp90 giữa lúc bắt đầu và sau 1, 6, hoặc 12 tháng điều trị. Tuy nhiên, Hsp90 ban đầu có thể dự đoán sự thay đổi DLCO sau 12 tháng. Nghiên cứu này chỉ ra rằng nồng độ Hsp90 trong huyết tương gia tăng ở bệnh nhân SSc so với nhóm đối chứng khỏe mạnh cùng độ tuổi và giới tính. Hsp90 gia tăng ở bệnh nhân SSc có liên quan với hoạt động viêm gia tăng, chức năng phổi kém hơn và trong dcSSc, với mức độ tổn thương da. Hsp90 trong huyết tương ban đầu có thể dự đoán sự thay đổi DLCO sau 12 tháng ở bệnh nhân SSc-ILD điều trị bằng cyclophosphamide.

Phát hiện cộng đồng thường được sử dụng để hiểu cấu trúc của các mạng lưới lớn và phức tạp. Một trong những thuật toán phổ biến nhất để phát hiện cấu trúc cộng đồng là thuật toán Louvain. Chúng tôi chỉ ra rằng thuật toán này có một khuyết điểm lớn mà cho tới nay hầu như không được chú ý: thuật toán Louvain có thể tạo ra các cộng đồng kết nối kém một cách tùy ý. Trong trường hợp xấu nhất, các cộng đồng thậm chí có thể bị ngắt kết nối, đặc biệt là khi chạy thuật toán theo cách lặp đi lặp lại. Trong phân tích thử nghiệm của chúng tôi, chúng tôi quan sát thấy rằng có tới 25% các cộng đồng bị kết nối kém và lên tới 16% là bị ngắt kết nối. Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi giới thiệu thuật toán Leiden. Chúng tôi chứng minh rằng thuật toán Leiden tạo ra các cộng đồng được đảm bảo là kết nối. Ngoài ra, chúng tôi chứng minh rằng, khi thuật toán Leiden được áp dụng theo cách lặp đi lặp lại, nó hội tụ về một phân hoạch trong đó tất cả các tập con của tất cả các cộng đồng được gán một cách tối ưu cục bộ. Hơn nữa, bằng cách dựa vào một phương pháp di chuyển cục bộ nhanh, thuật toán Leiden hoạt động nhanh hơn thuật toán Louvain. Chúng tôi chứng minh hiệu suất của thuật toán Leiden cho một số mạng lưới tham chiếu và thực tế. Chúng tôi nhận thấy rằng thuật toán Leiden nhanh hơn thuật toán Louvain và phát hiện ra các phân hoạch tốt hơn, ngoài việc cung cấp các đảm bảo rõ ràng.

Các phân tích vi động học của điện hóa học trong dung dịch liên quan đến khí H₂ hoặc O₂, tức là, phản ứng phát sinh hydro (HER), phản ứng oxi hóa hydro (HOR), phản ứng khử oxy (ORR) và phản ứng phát sinh oxy (OER), đã được xem xét lại. Các độ dốc Tafel được sử dụng để đánh giá các bước xác định tốc độ thường giả định độ bao phủ cực đoan của các loài cố định (θ ≈ 0 hoặc ≈1), mặc dù trên thực tế, các độ dốc phụ thuộc vào độ bao phủ. Chúng tôi đã tiến hành các phân tích động học chi tiết mô tả độ dốc Tafel phụ thuộc vào độ bao phủ cho các phản ứng đã nêu. Các phân tích cẩn thận của chúng tôi cung cấp một tiêu chuẩn chung cho các độ dốc Tafel quan sát được theo thực nghiệm mà có thể gán cho các bước xác định tốc độ cụ thể. Phân tích Tafel là một công cụ mạnh mẽ để thảo luận về các bước xác định tốc độ liên quan đến điện xúc tác, nhưng nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy rằng những giả định quá đơn giản đã dẫn đến mô tả không chính xác về điện xúc tác bề mặt. Thêm vào đó, trong nhiều nghiên cứu, các phân tích Tafel đã được thực hiện cùng với phương trình Butler-Volmer, nơi tính khả thi của nó chỉ liên quan đến động học chuyển electron thường bị bỏ qua. Dựa trên mô tả động học thu được của HER/HOR như một ví dụ, những hạn chế của biểu thức Butler-Volmer trong điện xúc tác cũng được thảo luận trong báo cáo này.