Đặc tính Siêu cấu trúc của Hệ Thống Vận Động Thấp Trong Mô Hình Chuột Bệnh Krabbe
Tóm tắt
Bệnh Krabbe (KD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh do thiếu hoạt động enzym β-galactosylceramidase và do sự tích lũy rộng rãi của galactosyl-sphingosine độc tế bào trong các tế bào thần kinh, tế bào tạo myelin và tế bào nội mô. Mặc dù chuột Twitcher đã được sử dụng rộng rãi làm mô hình thí nghiệm cho KD, cấu trúc siêu vi tế bào của mô hình này vẫn còn thiếu sót và chủ yếu tập trung vào các dây thần kinh ngoại biên. Cần có thêm chi tiết để làm sáng tỏ cơ sở của những khuyết tật vận động, điều này là dấu hiệu đầu tiên xuất hiện trong quá trình khởi phát KD. Ở đây, chúng tôi sử dụng kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) để tập trung vào những thay đổi do KD gây ra trong hệ thống vận động thấp vào ngày sau sinh thứ 15 (P15), một giai đoạn gần như không triệu chứng, và ở chuột trẻ 30 ngày tuổi (P30). Chúng tôi phát hiện ra những tác động nhẹ lên soma của tế bào vận động, những tác động nghiêm trọng lên dây thần kinh tọa và những tác động rất nghiêm trọng lên các đầu dây thần kinh và khớp thần kinh cơ ở P30, với tổn thương ngoại biên có thể phát hiện được ngay từ P15. Cuối cùng, chúng tôi phát hiện rằng cơ bắp cẳng chân (gastrocnemius) trải qua teo cơ và những thay đổi cấu trúc độc lập với hiện tượng mất dẫn truyền ở P15. Dữ liệu của chúng tôi còn đặc trưng hóa thêm phân tích siêu cấu trúc của mô hình chuột KD và hỗ trợ các lý thuyết gần đây về cơ chế chết dần (dying-back) cho sự thoái hóa thần kinh, điều này không phụ thuộc vào sự mất myelin.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Duncan, I. D., Kondo, Y. & Zhang, S. C. The myelin mutants as models to study myelin repair in the leukodystrophies. Neurotherapeutics 8, 607–624, doi: 10.1007/s13311-011-0080-y (2011).
Shin, D., Feltri, M. L. & Wrabetz, L. Altered Trafficking and Processing of GALC Mutants Correlates with Globoid Cell Leukodystrophy Severity. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 36, 1858–1870, doi: 10.1523/JNEUROSCI.3095-15.2016 (2016).
Wenger, D. A., Rafi, M. A. & Luzi, P. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy): diagnostic and clinical implications. Hum Mutat 10, 268–279, doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:4<268::AID-HUMU2>3.0.CO;2-D (1997).
White, A. B. et al. Psychosine accumulates in membrane microdomains in the brain of krabbe patients, disrupting the raft architecture. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 29, 6068–6077, doi: 10.1523/JNEUROSCI.5597-08.2009 (2009).
Voccoli, V., Tonazzini, I., Signore, G., Caleo, M. & Cecchini, M. Role of extracellular calcium and mitochondrial oxygen species in psychosine-induced oligodendrocyte cell death. Cell death & disease 5, e1529, doi: 10.1038/cddis.2014.483 (2014).
Teixeira, C. A. et al. Early axonal loss accompanied by impaired endocytosis, abnormal axonal transport, and decreased microtubule stability occur in the model of Krabbe’s disease. Neurobiol Dis 66, 92–103, doi: 10.1016/j.nbd.2014.02.012 (2014).
Smith, B. et al. Peripheral neuropathy in the Twitcher mouse involves the activation of axonal caspase 3. ASN Neuro 3, doi: 10.1042/AN20110019 (2011).
Duchen, L. W., Eicher, E. M., Jacobs, J. M., Scaravilli, F. & Teixeira, F. Hereditary leucodystrophy in the mouse: the new mutant twitcher. Brain 103, 695–710 (1980).
Kobayashi, S., Katayama, M., Satoh, J., Suzuki, K. & Suzuki, K. The twitcher mouse. An alteration of the unmyelinated fibers in the PNS. Am J Pathol 131, 308–319 (1988).
Suzuki, K. & Suzuki, K. The twitcher mouse. A model of human globoid cell leukodystrophy (krabbe’s disease). Am J Pathol 111, 394–397 (1983).
Rafi, M. A., Rao, H. Z., Luzi, P. & Wenger, D. A. Long-term Improvements in Lifespan and Pathology in CNS and PNS After BMT Plus One Intravenous Injection of AAVrh10-GALC in Twitcher Mice. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy 23, 1681–1690, doi: 10.1038/mt.2015.145 (2015).
Ricca, A. et al. Combined gene/cell therapies provide long-term and pervasive rescue of multiple pathological symptoms in a murine model of globoid cell leukodystrophy. Hum Mol Genet 24, 3372–3389, doi: 10.1093/hmg/ddv086 (2015).
Meneghini, V. et al. Pervasive supply of therapeutic lysosomal enzymes in the CNS of normal and Krabbe-affected non-human primates by intracerebral lentiviral gene therapy. EMBO molecular medicine 8, 489–510, doi: 10.15252/emmm.201505850 (2016).
Hawkins-Salsbury, J. A. et al. Mechanism-based combination treatment dramatically increases therapeutic efficacy in murine globoid cell leukodystrophy. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 35, 6495–6505, doi: 10.1523/JNEUROSCI.4199-14.2015 (2015).
Berardi, A. S. et al. Pharmacological chaperones increase residual beta-galactocerebrosidase activity in fibroblasts from Krabbe patients. Molecular genetics and metabolism 112, 294–301, doi: 10.1016/j.ymgme.2014.05.009 (2014).
Hawkins-Salsbury, J. A., Qin, E. Y., Reddy, A. S., Vogler, C. A. & Sands, M. S. Oxidative stress as a therapeutic target in globoid cell leukodystrophy. Experimental neurology 237, 444–452, doi: 10.1016/j.expneurol.2012.07.013 (2012).
Canuti-Castelvetri, L. et al. Psychosine induces the dephosphorylation of neurofilaments by deregulation of PP1 and PP2A phosphatases. Neurobiol Dis 46, 325–335, doi: 10.1016/j.nbd.2012.01.013 (2012).
Canuti-Castelvetri, L. et al. Axonopathy is a compounding factor in the pathogenesis of Krabbe disease. Acta Neuropathol 122, 35–48, doi: 10.1007/s00401-011-0814-2 (2011).
Tanaka, K., Nagara, H., Kobayashi, T. & Goto, I. The twitcher mouse: accumulation of galactosylsphingosine and pathology of the sciatic nerve. Brain Research 454, 340–346 (1988).
Belleri, M. et al. Inhibition of angiogenesis by beta-galactosylceramidase deficiency in globoid cell leukodystrophy. Brain 136, 2859–2875, doi: 10.1093/brain/awt215 (2013).
Belleri, M. & Presta, M. Endothelial cell dysfunction in globoid cell leukodystrophy. Journal of neuroscience research. doi: 10.1002/jnr.23744 (2016).
Canuti-Castelvetri, L. et al. The sphingolipid psychosine inhibits fast axonal transport in Krabbe disease by activation of GSK3beta and deregulation of molecular motors. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 33, 10048–10056, doi: 10.1523/JNEUROSCI.0217-13.2013 (2013).
Kanning, K. C., Kaplan, A. & Henderson, C. E. Motor neuron diversity in development and disease. Annu Rev Neurosci 33, 409–440, doi: 10.1146/annurev.neuro.051508.135722 (2010).
Pun, S., Santos, A. F., Saxena, S., Xu, L. & Caroni, P. Selective vulnerability and pruning of phasic motoneuron axons in motoneuron disease alleviated by CNTF. Nature neuroscience 9, 408–419, doi: 10.1038/nn1653 (2006).
Pun, S. et al. An intrinsic distinction in neuromuscular junction assembly and maintenance in different skeletal muscles. Neuron 34, 357–370 (2002).
Cappello, V. et al. Analysis of neuromuscular junctions and effects of anabolic steroid administration in the SOD1G93A mouse model of ALS. Mol Cell Neurosci 51, 12–21 (2012).
De Palma, C. et al. Autophagy as a new therapeutic target in Duchenne muscular dystrophy. Cell death & disease 3, doi: ARTN e418 10.1038/cddis 012.159.2 (2012).
Santos, A. F. & Caroni, P. Assembly, plasticity and selective vulnerability to disease of mouse neuromuscular junctions. J Neurocytol 32, 849–862, doi: 10.1023/B:NEUR.0000020628.36013.88 (2003).
Graziano, A. C. & Cardile, V. History, genetic, and recent advances on Krabbe disease. Gene 555, 2–13, doi: 10.1016/j.gene.2014.09.046 (2015).
Sakai, N. et al. Molecular cloning and expression of cDNA for murine galactocerebrosidase and mutation analysis of the twitcher mouse, a model of Krabbe’s disease. J Neurochem 66, 1118–1124 (1996).
De Palma, C. et al. Deficient nitric oxide signalling impairs skeletal muscle growth and performance: involvement of mitochondrial dysregulation. Skeletal muscle 4, 22, doi: 10.1186/s13395-014-0022-6 (2014).
Torres-Benito, L., Neher, M. F., Cano, R., Ruiz, R. & Tabares, L. SMN requirement for synaptic vesicle, active zone and microtubule postnatal organization in motor nerve terminals. PloS one 6, e26164, doi: 10.1371/journal.pone.0026164 (2011).
Gomez-Sanchez, J. A. et al. Sustained axon-glial signaling induces Schwann cell hyperproliferation, Remak bundle myelination, and tumorigenesis. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 29, 11304–11315, doi: 10.1523/JNEUROSCI.1753-09.2009 (2009).
Jessen, K. R. & Mirsky, R. Negative regulation of myelination: relevance for development, injury, and demyelinating disease. Glia 56, 1552–1565, doi: 10.1002/glia.20761 (2008).
Stassart, R. M. et al. A role for Schwann cell-derived neuregulin-1 in remyelination. Nature neuroscience 16, 48–54, doi: 10.1038/nn.3281 (2013).
Griffin, J. & Thompson, W. J. Biology and Pathology of Nonmyelinating Schwann Cells. Glia 56, 1518–1531 (2008).
Meisingset, T. W., Ricca, A., Neri, M., Sonnewald, U. & Gritti, A. Region- and age-dependent alterations of glial-neuronal metabolic interactions correlate with CNS pathology in a mouse model of globoid cell leukodystrophy. Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism 33, 1127–1137, doi: 10.1038/jcbfm.2013.64 (2013).
Canuti-Castelvetri, L. et al. Mechanism of neuromuscular dysfunction in Krabbe disease. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 35, 1606–1616, doi: 10.1523/JNEUROSCI.2431-14.2015 (2015).
Manfredi, G. & Kawamata, H. Mitochondria and endoplasmic reticulum crosstalk in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis, doi: 10.1016/j.nbd.2015.08.004 (2015).
Landi, S. et al. The short-time structural plasticity of dendritic spines is altered in a model of Rett syndrome. Scientific reports 1, 45, doi: 10.1038/srep00045 (2011).
Laird, P. W. et al. Simplified mammalian DNA isolation procedure. Nucleic Acids Res 19, 4293 (1991).