Journal of Vascular Research

Các động mạch và tĩnh mạch bị xoắn thường được quan sát thấy ở cả người và động vật. Trong khi mức độ xoắn nhẹ không gây triệu chứng gì, xoắn nặng có thể dẫn đến cơn thiếu máu ở các cơ quan xa. Các quan sát lâm sàng đã liên kết các động mạch và tĩnh mạch bị xoắn với lão hóa, xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, khuyết tật di truyền và tiểu đường. Tuy nhiên, các cơ chế hình thành và phát triển của chúng vẫn chưa được hiểu rõ. Bài tổng quan này tóm tắt các nghiên cứu lâm sàng và cơ học hiện tại về quá trình khởi phát, phát triển và điều trị các mạch máu bị xoắn. Chúng tôi đề xuất một giả thuyết mới rằng sự bất ổn cơ học và tái tạo có thể là những cơ chế cho sự khởi phát và phát triển của những mạch máu bị xoắn này.

Để khảo sát nguồn gốc của các tế bào giống như cơ trơn trong quá trình phục hồi mạch máu, những con chuột cái C57BL/6 (Ly 5.2) đã trải qua quá trình chiếu xạ toàn thân và sau đó được truyền 10⁶ tế bào tủy xương có nhân từ các cá thể đực đồng gen (Ly 5.1). Việc tái tạo thành công (88.4 ± 4.9%) bởi tủy xương của người hiến đã được chứng minh ở những con chuột cái qua phương pháp dòng tế bào với kháng thể đơn dòng A20.1/Ly 5.1 gắn FITC sau 4 tuần. Các động mạch của những con chuột cái sau đó đã trải qua hai loại tổn thương: (1) Động mạch chậu bị tổn thương do cào với 5 lần qua lại bằng đầu dò gây ra thiệt hại nặng nề ở lớp giữa. Sau 4 tuần, lòng động mạch bị tắc nghẽn bởi một niêm mạc mới giàu tế bào, với các tế bào chứa α actin cơ trơn hiện diện xung quanh lòng còn lại. Khoảng một nửa số tế bào này có nguồn gốc từ người hiến, được chứng minh qua phương pháp lai phân tử tại chỗ với một đầu dò đặc hiệu cho nhiễm sắc thể Y. (2) Trong một cục huyết khối động mạch được hình thành bởi việc chèn một chỉ khâu lụa 8-0 vào động mạch cảnh chung bên trái, các tế bào người hiến nhuộm với α actin cơ trơn được tìm thấy ở những động mạch chịu tổn thương nghiêm trọng nhưng không ở những động mạch bị tổn thương tối thiểu. Kết quả của chúng tôi gợi ý rằng các tế bào nguồn gốc từ tủy xương được thu hút trong quá trình phục hồi mạch máu như một nguồn bổ sung của các tế bào giống như cơ trơn khi lớp giữa bị tổn thương nặng và rất ít tế bào cơ trơn cư trú sẵn có để thực hiện sửa chữa.

Thrombospondin-1 (TSP1) là một chất ức chế tự nhiên mạnh mẽ của quá trình tạo mạch máu. Mặc dù có báo cáo rằng TSP1 gây ra sự chết theo chương trình tế bào nội mô trong môi trường vitro và làm giảm quá trình neo-vascular hóa trong môi trường in vivo, nhưng cơ chế phân tử liên kết hai quá trình này vẫn chưa được xác định. Ở đây, chúng tôi báo cáo rằng TSP1 trung gian sự chết theo chương trình tế bào nội mô và ức chế quá trình tạo mạch máu liên quan đến việc tăng cường biểu hiện của Bax, giảm biểu hiện của Bcl-2, và xử lý caspase-3 thành các dạng proapoptotic nhỏ hơn. Khả năng của TSP1 trong việc gây ra cả sự chết theo chương trình tế bào nội mô trong vitro và ức chế quá trình tạo mạch máu trong vivo đã bị chặn lại bởi chất ức chế caspase-3 z-DEVD-FMK. TSP1 cũng làm giảm biểu hiện Bcl-2 do VEGF điều hòa trong tế bào nội mô trong vitro và quá trình tạo mạch máu trong vivo. Hơn nữa, TSP1 đã gây ra sự chết theo chương trình tế bào nội mô và ức chế neo-vascular hóa trong các cấy ghép bọt trong chuột SCID. Chúng tôi kết luận rằng TSP1 đã gây ra sự chết theo chương trình tế bào nội mô và ức chế neo-vascular hóa bằng cách làm thay đổi hồ sơ biểu hiện gen sống sót và kích hoạt caspase-3.

Nghiên cứu này đã điều tra khả năng của kính hiển vi huỳnh quang hình ảnh sợi (FCFM) trong việc cung cấp các quan sát vi mạch in vivo. FCFM được thiết kế đặc biệt cho việc quan sát in vivo in situ nhờ vào một đầu dò bao gồm một bó sợi và quang học vi mô có đường kính nhỏ tới 650 µm. Trong phần đầu của nghiên cứu, chúng tôi đã so sánh các đặc điểm chính của FCFM với kính hiển vi huỳnh quang nội sống (IFM). Một mẫu chuẩn cremaster của chuột đã được sử dụng làm cơ sở chung để cho phép hình ảnh bằng cả hai phương pháp. Chúng tôi đã thảo luận về tính khả thi của việc thu thập các phép đo định lượng thường được cung cấp bởi IFM trong bối cảnh của FCFM: đo đạc hình học, tính thấm mao mạch, mật độ mao mạch chức năng, hiệu ứng co và giãn mạch. Ngoài ra, khả năng quan sát các tế bào hồng cầu huỳnh quang hoặc bạch cầu cũng đã được đánh giá. Các vấn đề về độc tính quang học và những hạn chế của FCFM cũng đã được thảo luận. Chúng tôi đã chỉ ra rằng FCFM cho phép quan sát và đo lường thường được cung cấp bởi IFM và rằng khả năng quan sát theo thời gian thực của hệ thống, cùng với tính linh hoạt và đường kính nhỏ của đầu dò quang học cho phép tính vi xâm lấn và có thể mở rộng khả năng hình ảnh cho các quan sát in vivo in situ khi so với IFM.

<i>Mục tiêu:</i> Protein γ-carboxyglutamate (Gla) trong ma trận (MGP) là một loại protein phụ thuộc vào vitamin K và là một chất ức chế mạnh mẽ quá trình canxi hóa mạch máu. Sự thiếu hụt vitamin K dẫn đến sự hình thành MGP (ucMGP) không carboxyl hóa không hoạt động, tích lũy tại các vị trí canxi hóa động mạch. Chúng tôi giả thuyết rằng, do sự lắng đọng của ucMGP quanh các vị trí canxi hóa động mạch, phần lưu thông của ucMGP sẽ giảm xuống. Ở đây, chúng tôi báo cáo về sự phát triển của một xét nghiệm ucMGP và khả năng chẩn đoán của việc theo dõi mức ucMGP trong huyết thanh. <i>Phương pháp và Kết quả:</i> Một xét nghiệm dựa trên ELISA đã được phát triển cho phép xác định mức ucMGP trong khí huyết. Mức ucMGP trong huyết thanh đã được đo trong các đối tượng khỏe mạnh (n = 165) và bốn nhóm bệnh nhân; bệnh nhân trải qua nong động mạch (n = 30), bệnh nhân hẹp động mạch chủ (n = 25), bệnh nhân lọc máu (n = 52), và bệnh nhân canxi hóa mạch máu (n = 10). Tất cả bốn nhóm bệnh nhân có mức ucMGP thấp một cách đáng kể. Ở bệnh nhân nong động mạch và bệnh nhân hẹp động mạch chủ, có một số sự chồng chéo với nhóm chứng. Tuy nhiên, trong nhóm bệnh nhân lọc máu và canxi hóa, hầu như tất cả các đối tượng đều có mức ucMGP nằm dưới mức bình thường của người lớn. <i>Kết luận:</i> Mức ucMGP trong huyết thanh có thể được sử dụng như một chỉ số sinh học để xác định những người có nguy cơ phát triển tình trạng canxi hóa mạch máu. Xét nghiệm này có thể trở thành một công cụ quan trọng trong chẩn đoán tình trạng canxi hóa tim mạch.

Các tế bào trong thành mạch kết nối hệ thống tế bào của chúng với ma trận ngoại bào (ECM) thông qua một họ thụ thể bề mặt tế bào được biết đến là integrin. Khả năng của integrin hoạt động như một liên kết giữa môi trường ngoại bào và nội bào cho phép truyền tải các tín hiệu từ trong ra ngoài và từ ngoài vào trong có khả năng điều chỉnh nhiều hiện tượng mạch máu đa dạng. Trong bài viết này, chúng tôi tóm tắt những gì hiện tại đã biết về sự tham gia của integrin trong việc kiểm soát trương lực mạch máu, tính thấm và tái cấu trúc. Chúng tôi thảo luận về khả năng của integrin trong việc hoạt động như những phát hiện của các phân tử được sinh ra từ tổn thương, có nguồn gốc từ protein ECM, cũng như vai trò giả thuyết của integrin như những cảm biến cơ học đối với lực cắt và căng thẳng. Chúng tôi đặc biệt chú ý đến các cơ chế chịu trách nhiệm liên kết integrin với việc kiểm soát trương lực mạch máu, và chúng tôi xem xét các con đường tín hiệu bên trong tế bào liên quan đến các phản ứng mạch máu do hoạt hóa integrin gây ra. Cuối cùng, sự tham gia của integrin trong tái cấu trúc mạch máu và bệnh lý mạch máu được phân tích. Bằng chứng đáng kể chỉ ra rằng integrin đóng vai trò trong cả kiểm soát mạch cấp tính và mãn tính. Hiểu biết về các yếu tố và chuỗi sự kiện liên kết integrin với điều chỉnh mạch máu là quan trọng để giải mã các hiện tượng như phản ứng cơ học phụ thuộc vào áp lực, những thay đổi kích thước mạch máu phụ thuộc vào dòng chảy, và tái cấu trúc mạch máu xảy ra trong các điều kiện sinh lý và bệnh lý. Hiểu rõ hơn về vai trò của integrin trong kiểm soát mạch máu hứa hẹn sẽ mở ra những hướng mới cho việc can thiệp phòng ngừa và điều trị các hiện tượng mạch máu.

<b><i>Đặt vấn đề/Mục tiêu:</i></b> MicroRNA miR-21, miR-221 và miR-145 đã được liên kết với hệ thống tim mạch. Chúng tôi nhằm so sánh nồng độ huyết thanh của ba microRNA (miRNAs) này ở các mức độ nghiêm trọng khác nhau của các bệnh mạch máu não và đánh giá khả năng sử dụng các miRNA này như là dấu hiệu sinh học cho đột quỵ. <b><i>Phương pháp:</i></b> Chúng tôi đã tuyển chọn 167 đối tượng bị đột quỵ thiếu máu, 66 đối tượng xơ vữa động mạch có bất kỳ chỉ số mảng bám carotid nào và 157 người làm chứng khỏe mạnh. Ba loại đối tượng này đại diện cho ba cấp độ nghiêm trọng trong các bệnh mạch máu não. Phân tích phương sai được sử dụng để đánh giá mối quan hệ giữa các miRNA và mức độ nghiêm trọng của bệnh với điều chỉnh cho các yếu tố rủi ro thông thường. Để kiểm tra dự đoán cho đột quỵ, chúng tôi đã xây dựng các mô hình hồi quy bao gồm nồng độ miRNA trong huyết thanh và các yếu tố rủi ro. Khả năng dự đoán được so sánh qua các đường cong đặc trưng của người nhận. <b><i>Kết quả:</i></b> Bệnh nhân đột quỵ và các đối tượng xơ vữa động mạch có nồng độ miR-21 trong huyết thanh cao hơn và nồng độ miR-221 thấp hơn đáng kể so với các đối tượng khỏe mạnh, trong khi sự biểu hiện của miR-145 quá thấp để cung cấp thông tin hữu ích trong bối cảnh này. Mô hình tốt nhất cho thấy miR-21 và miR-221 là những yếu tố dự đoán độc lập. Có sự gia tăng 6,2 lần nguy cơ đột quỵ khi nồng độ miR-21 tăng lên theo log₁₀2^-&#x0394;Ct = 1, trong khi sự giảm 10,4 lần được quan sát khi miR-221 giảm theo log₁₀2^-&#x0394;Ct = 1. <b><i>Kết luận:</i></b> Huyết thanh miR-145 không được phát hiện ở hơn 50% bệnh nhân và có thể không phải là một dấu hiệu lý tưởng để dự đoán đột quỵ. MiR-21 và miR-221 là các dấu hiệu sinh học mới cho xơ vữa động mạch và đột quỵ.

Các protein hình thành xương (BMPs) và các thụ thể kinase serine/threonine của chúng đã được phát hiện trong các động mạch xơ vữa và tế bào cơ trơn mạch máu, tương ứng. Do đó, BMPs (tiểu gia đình lớn nhất của siêu gia đình TGF-β) đã được liên quan đến sinh bệnh học của xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, nguồn gốc của quá trình sinh tổng hợp BMP và vai trò chức năng của BMP trong mạch máu vẫn còn chưa rõ ràng. Nghiên cứu hiện tại khám phá biểu hiện gen BMP-2 trong nhiều loại mạch máu và tế bào mạch máu người. Các nghiên cứu chức năng in vitro cũng được thực hiện để xác định tác động của BMP-2 tái tổ hợp của người lên sự di chuyển (thí nghiệm transwell) và sự phát triển ([³H]-thymidine hợp nhất) của tế bào cơ trơn động mạch chủ người (HASMC). Các thí nghiệm RT-PCR cho thấy biểu hiện gen BMP-2 trong các động mạch người bình thường và xơ vữa cũng như trong các tế bào cơ trơn mạch máu động mạch chủ và động mạch vành nuôi cấy, các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVECs) và các đại thực bào người. Trong các nghiên cứu di động tế bào, việc ủ với BMP-2 tạo ra sự hóa chiều hướng hiệu quả (≤610 lần), phụ thuộc vào nồng độ và thời gian của HASMCs (EC₅₀ = 0.8 μ<i>M</i>) với ít hoặc không có tác động đến hóa chiều hướng của HUVEC. Độ di động của HASMC tăng lên do BMP-2 gây ra đã bị ức chế khi đồng ủ với một kháng thể đơn dòng chống BMP-2. Ngoài ra, các nồng độ dưới ngưỡng của BMP-2 tạo ra hiệu ứng phối hợp mạnh mẽ lên sự hóa chiều hướng do yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu (PDGF) gây ra. Ngược lại với PDGF, BMP-2 không có tác động đáng kể nào lên việc hợp nhất [³H]-thymidine trong HASMC ở các nồng độ hóa chiều hướng (≤6.0 μ<i>M</i>) và cũng không phối hợp với các tác động sinh sản của PDGF. Tóm lại, sự biểu hiện của BMP-2 bởi nhiều loại tế bào trong thành mạch máu có thể đóng vai trò hóa chiều hướng hoặc đồng hóa chiều hướng trong phản ứng của tế bào cơ trơn đối với chấn thương mạch.

Các chất ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2, ‘coxibs’) là các loại thuốc chống viêm và giảm đau hiệu quả cao, hoạt động bằng cách ngăn chặn sự hình thành prostanoid. Gần đây, một số coxibs được thiết kế để khai thác các tác động có lợi của thuốc giảm đau chống viêm không steroid trong khi tránh các tác dụng phụ của chúng, đã được báo cáo là làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và các sự kiện thuyên tắc động mạch. Điều này đã dẫn đến việc rút rofecoxib khỏi thị trường toàn cầu, và các cơ quan quản lý dược phẩm đã phát đi cảnh báo về các sự kiện tương tự trong quá trình sử dụng celecoxib hoặc valdecoxib/parecoxib, dấy lên những câu hỏi về nguy cơ thuyên tắc động mạch nội tại của tất cả các coxibs và những hậu quả mà các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên rút ra. Những câu hỏi này cần được giải quyết trong bối cảnh các tác động đã biết của việc ức chế chọn lọc COX-2 đối với hệ thống tim mạch. Mặc dù COX-2, trái ngược với isoform cyclooxygenase-1 (COX-1), được coi là một enzyme có thể kích thích chỉ có vai trò trong các quá trình bệnh lý như đau và viêm, nhưng các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chỉ ra rằng COX-2 được biểu hiện liên tục ở các mô như thận hoặc nội mạc mạch máu, nơi nó thực hiện các chức năng sinh lý quan trọng. Việc hình thành prostanoid phụ thuộc vào COX-2 không chỉ dẫn đến việc trung gian cho các tín hiệu đau hoặc viêm mà còn giúp duy trì tính toàn vẹn của mạch máu. Đặc biệt, prostacyclin (PGI₂), loại bỏ chất có tác dụng giãn mạch và kháng tiểu cầu, được hình thành trong một mức độ đáng kể bởi COX-2, và nồng độ của nó giảm xuống dưới một nửa so với bình thường khi COX-2 bị ức chế. Bài tổng quan này phác thảo lý do phát triển các chất ức chế COX-2 chọn lọc và các hậu quả bệnh lý của việc ức chế chọn lọc COX-2 với sự chú ý đặc biệt đối với các prostaglandin có tác dụng trên mạch. Nó mô tả các coxibs hiện có, đánh giá kiến thức hiện có về nguy cơ các sự kiện thuyên tắc động mạch liên quan đến việc sử dụng của chúng và thảo luận một cách phê phán các hậu quả nên được rút ra từ những hiểu biết này.

Blood flow regulation by small arteries and arterioles includes adaptation of both vascular tone and structure. It is becoming clear that tone and remodeling of resistance vessels are highly interrelated. Indeed, concepts pointing to continuous resistance artery adaptation and plasticity are emerging. The purpose of this review is to summarize such concepts and approaches related to vascular organization and remodeling, and to point out the missing links and possible directions for future research. We focus on the individual vessel level. Since several relevant studies are based on isolated vessels, we briefly re-iterate the available isobaric and isometric approaches. We further discuss the major elements of the small artery wall and their relation to the passive and active mechanical properties, as important determinants for vascular remodeling. The cytoskeletal elements and actin re-organization during remodeling are discussed, as well as the re-lengthening of smooth muscle cells during prolonged constriction. We then consider tone as major causal factors in remodeling and discuss the role of vessel wall inflammation. Finally, we illustrate examples of current quantitative, integrative approaches of small artery mechanosensing and adaptation that may lead to a physiomics description of small artery adaptation in health and in diseases such as hypertension.