British Journal of Pharmacology

Các gốc tự do và các loài phản ứng khác (RS) được cho là đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý ở con người. Việc xác định vai trò chính xác của chúng đòi hỏi khả năng đo lường chúng và các tổn thương oxy hóa mà chúng gây ra.

Tạp chí Dược lý học Anh(2004)142, 231–255. doi:10.1038/sj.bjp.0705776

Ba đồng phân của l‐arginine đã được xác định là những chất ức chế synthase nitric oxide (NO) nội mô bằng cách đo lường tác động của chúng lên synthase NO nội mô từ động mạch chủ lợn, trên trương lực mạch của vòng động mạch chủ chuột và trên huyết áp của chuột có gây mê.

Cannabis sativa là nguồn gốc của một tập hợp hợp chất độc đáo được biết đến chung là cannabinoid thực vật hay phytocannabinoid. Bài đánh giá này tập trung vào cách thức mà ba trong số những hợp chất này, (−)‐trans‐Δ⁹‐tetrahydrocannabinol (Δ⁹‐THC), (−)‐cannabidiol (CBD) và (−)‐trans‐Δ⁹‐tetrahydrocannabivarin (Δ⁹‐THCV), tương tác với các thụ thể cannabinoid CB₁ và CB₂. Δ⁹‐THC, thành phần chính gây ảo giác của cây gai dầu, là một chất hoạt hóa từng phần thụ thể CB₁ và CB₂ và theo như dược lý học cổ điển, các phản ứng mà nó kích thích dường như bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi cả mức độ biểu hiện và hiệu quả tín hiệu của các thụ thể cannabinoid cũng như việc giải phóng cannabinoid nội sinh đang diễn ra. CBD thể hiện tiềm năng bất ngờ cao như một chất đối kháng của các chất kích thích thụ thể CB₁/CB₂ trong tế bào hoặc mô có biểu hiện CB₁ và CB₂, cách mà nó tương tác với các thụ thể CB₂ cung cấp một lời giải thích khả dĩ cho khả năng của nó trong việc ức chế quá trình di chuyển tế bào miễn dịch. Δ⁹‐THCV hành xử như một chất hoạt hóa từng phần thụ thể CB₂ in vitro. Ngược lại, nó chống lại các chất kích thích thụ thể cannabinoid trong các mô có biểu hiện CB₁. Việc này diễn ra với mức độ mạnh tương đối và theo cách phụ thuộc vào mô và ligand. Δ⁹‐THCV cũng tương tác với các thụ thể CB₁ khi được sử dụng in vivo, hành xử hoặc như một chất đối kháng CB₁ hoặc, ở liều cao hơn, như một chất hoạt hóa thụ thể CB₁. Bài đánh giá này cũng đề cập đến việc đầu tiên là sản xuất độ nhờn dược động học của Δ⁹‐THC, thứ hai là kiến thức hiện tại về mức độ mà Δ⁹‐THC, CBD và Δ⁹‐THCV tương tác với các mục tiêu dược lý ngoài các thụ thể CB₁ hoặc CB₂, và thứ ba là các ứng dụng điều trị thực tế và tiềm năng cho từng cannabinoid này.

Trong nhiều năm, hệ thần kinh trung ương (CNS) được coi là ‘đặc quyền miễn dịch’, không dễ bị tổn thương cũng như không góp phần vào quá trình viêm. Hiện nay, người ta đã nhận ra rằng CNS thực sự thể hiện các tính năng của sự viêm, và để đáp ứng với chấn thương, nhiễm trùng hoặc bệnh, các tế bào cư trú trong CNS sản sinh ra các yếu tố gây viêm, bao gồm cytokine proinflammatory, prostaglandin, gốc tự do và bổ thể, mà từ đó kích thích sản xuất chemokine và phân tử bám dính, thu hút các tế bào miễn dịch và kích hoạt các tế bào thần kinh đệm. Nhiều bằng chứng quan trọng chứng minh rằng viêm và các yếu tố gây viêm góp phần vào các rối loạn thần kinh trung ương cấp tính, mãn tính và tâm thần đã được tóm tắt trong bài đánh giá này. Tuy nhiên, các yếu tố gây viêm có thể đóng vai trò đôi khi, với những tác động tiêu cực trong ngắn hạn nhưng có lợi trong việc sửa chữa và phục hồi lâu dài, dẫn đến các biến chứng trong việc áp dụng chúng như các liệu pháp mới. Những điều này có thể tránh được trong các bệnh cấp tính mà việc điều trị có thể là tương đối ngắn hạn. Nhắm vào interleukin (IL)-1 là một liệu pháp mới đầy hứa hẹn cho đột quỵ và chấn thương não, với chất đối kháng tự nhiên (IL-1ra) được các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dung nạp tốt. Các rối loạn mãn tính đại diện cho một thách thức điều trị lớn hơn, một vấn đề đặc biệt nổi bật trong bệnh Alzheimer; dữ liệu đáng kể cho thấy rằng các tác nhân chống viêm có thể làm giảm khả năng phát triển bệnh Alzheimer, hoặc làm chậm quá trình tiến triển của nó, nhưng các thử nghiệm lâm sàng tiềm năng đối với thuốc chống viêm không steroid hoặc ức chế cyclooxygenase đã không đạt được kết quả như mong đợi. Sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố gây viêm, lão hóa, nền tảng di truyền và các yếu tố môi trường cuối cùng có thể điều chỉnh kết quả của tổn thương thần kinh trung ương cấp tính và sự tiến triển của sự thoái hóa thần kinh mãn tính, và là điều quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp hiệu quả cho các bệnh về CNS.

British Journal of Pharmacology (2006) 147 , S232–S240. doi:10.1038/sj.bjp.0706400

Với hơn 20 phân tử đang được sử dụng trong lâm sàng, kháng thể đơn dòng cuối cùng đã chín muồi như là một liệu pháp, tạo ra giá trị thị trường 11 tỷ đô la vào năm 2004, và dự kiến sẽ đạt 26 tỷ đô la vào năm 2010. Trong khi mang lại những kết quả thú vị trong việc điều trị một số bệnh lớn bao gồm bệnh tự miễn, bệnh tim mạch và bệnh nhiễm trùng, ung thư và viêm, các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu đang tạo ra một khối lượng thông tin hữu ích, chẳng hạn như về sự liên quan giữa đáp ứng lâm sàng với đa hình gene của thụ thể Fc và sự xâm nhập và tuyển chọn các tế bào hiệu ứng vào các mô mục tiêu. Một số hạn chế chức năng của các kháng thể điều trị đã được phát hiện, chẳng hạn như dược động học không đầy đủ và khả năng tiếp cận mô, cũng như tương tác suy yếu với hệ thống miễn dịch, và những khiếm khuyết này chỉ ra các lĩnh vực cần nghiên cứu thêm. Đánh giá này nhằm mục đích cung cấp cái nhìn tổng quan về tình hình hiện tại và mô tả những con đường hứa hẹn nhất đang được theo đuổi để tạo ra thế hệ kháng thể điều trị mới.

Bài báo này là một phần của một chuyên mục về Thiết kế vector và Cung cấp thuốc. Để xem danh sách tất cả các bài viết trong chuyên mục này, hãy xem ở cuối bài báo này hoặc truy cập: http://www3.interscience.wiley.com/journal/121548564/issueyear?year=2009

Rối loạn chức năng nội mô đóng vai trò then chốt trong sinh bệnh học của bệnh mạch máu do tiểu đường. Nội mô điều khiển trương lực của cơ trơn mạch máu qua việc sản xuất các chất trung gian giãn mạch. Các yếu tố giãn mạch do nội mô tiết ra (EDRF) bao gồm nitric oxide (NO), prostacyclin, và một yếu tố giãn mạch do nội mô còn chưa xác định được (EDHF). Sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô bị suy giảm đã được chứng minh trong nhiều mô mạch khác nhau của các mô hình động vật với bệnh tiểu đường và ở người mắc bệnh tiểu đường loại 1 và 2. Nhiều cơ chế gây rối loạn chức năng nội mô đã được báo cáo, bao gồm sự suy giảm truyền đạt tín hiệu hoặc tính khả dụng của cơ chất, sự giải phóng EDRF bị suy giảm, sự phá hủy EDRF gia tăng, sự giải phóng các yếu tố co mạch do nội mô phát sinh và độ nhạy của cơ trơn mạch máu đối với EDRF bị giảm. Các trung gian chính của rối loạn chức năng nội mô do tăng đường huyết có thể là sự kích hoạt protein kinase C, tăng hoạt tính của con đường polyol, glycat hóa phi enzym và stress oxy hóa. Việc điều chỉnh các con đường này, cũng như việc sử dụng các thuốc ức chế ACE và folate, đã được chứng minh là cải thiện được sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô ở bệnh tiểu đường. Vì các cơ chế rối loạn chức năng nội mô có vẻ khác nhau tùy thuộc vào mô hình tiểu đường và mô mạch đang được nghiên cứu, việc lựa chọn các mô hình có liên quan lâm sàng cho nghiên cứu rối loạn chức năng nội mô trong tương lai là rất quan trọng.

Tạp chí Dược lý Anh(2000)130, 963–974; doi:10.1038/sj.bjp.0703393