Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

Công việc thực nghiệm đã làm sáng tỏ các con đường phân tử và tế bào của viêm mà thúc đẩy xơ vữa động mạch. Việc làm rõ vai trò của cytokine như là những thông điệp viêm đã cung cấp một cơ chế mà qua đó các yếu tố nguy cơ đối với xơ vữa động mạch có thể thay đổi sinh học động mạch, và tạo ra một môi trường hệ thống có lợi cho những sự kiện huyết khối mạch vành. Sự phát hiện cơ sở miễn dịch của xơ vữa động mạch ghép đã chứng minh rằng viêm tự thân có thể thúc đẩy sự tăng sinh động mạch, ngay cả khi không có các yếu tố nguy cơ truyền thống. Viêm điều chỉnh các khía cạnh của sinh học mảng bám dẫn đến những biến chứng huyết khối của xơ vữa động mạch. Việc chuyển giao những phát hiện này sang con người đã cho phép cả những hiểu biết cơ chế mới mẻ và những tiến bộ lâm sàng thực tiễn.

Abstract —Adiponectin là một protein mới, đặc hiệu cho mỡ, có mặt phổ biến trong tuần hoàn, và nó có các đặc tính chống xơ vữa động mạch. Chúng tôi đã phân tích nồng độ adiponectin trong huyết tương ở các đối tượng không tiểu đường và tiểu đường loại 2, khớp với độ tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI), có và không có bệnh động mạch vành (CAD). Nồng độ adiponectin trong huyết tương ở những bệnh nhân tiểu đường không có CAD thấp hơn so với những người không tiểu đường (6.6±0.4 so với 7.9±0.5 μg/mL ở nam giới, 7.6±0.7 so với 11.7±1.0 μg/mL ở nữ giới; P <0.001). Nồng độ adiponectin trong huyết tương ở bệnh nhân tiểu đường có CAD thấp hơn so với những bệnh nhân tiểu đường không có CAD (4.0±0.4 so với 6.6±0.4 μg/mL, P <0.001 ở nam; 6.3±0.8 so với 7.6±0.7 μg/mL ở nữ). Ngược lại, nồng độ leptin trong huyết tương không khác nhau giữa các bệnh nhân tiểu đường có và không có CAD. Sự hiện diện của vi mạch bệnh lý không ảnh hưởng đến nồng độ adiponectin trong huyết tương ở bệnh nhân tiểu đường. Các mối tương quan nghịch của univariate đáng kể đã được quan sát thấy giữa nồng độ adiponectin và insulin huyết tương lúc đói ( r =−0.18, P <0.01) và nồng độ glucose ( r =−0.26, P <0.001). Trong phân tích đa biến, insulin huyết tương không ảnh hưởng độc lập đến nồng độ adiponectin trong huyết tương. BMI, nồng độ triglycerid huyết thanh, và sự hiện diện của bệnh tiểu đường hoặc CAD vẫn có mối liên hệ đáng kể với nồng độ adiponectin trong huyết tương. Giảm cân đã làm tăng đáng kể nồng độ adiponectin trong huyết tương ở cả những bệnh nhân tiểu đường và không tiểu đường. Những kết quả này gợi ý rằng nồng độ adiponectin trong huyết tương giảm ở bệnh tiểu đường có thể là chỉ số của macroangiopathy.

Prostaglandin là những autacoid lipid được dẫn xuất từ axit arachidonic. Chúng vừa duy trì các chức năng cân bằng nội môi, vừa điều hòa các cơ chế bệnh lý, bao gồm phản ứng viêm. Prostaglandin được sinh tổng hợp từ acid arachidonic dưới tác động của các isoenzyme cyclooxygenase, và quá trình sinh tổng hợp của chúng bị ức chế bởi các thuốc giảm viêm không steroid, bao gồm cả những thuốc chọn lọc ức chế cyclooxygenase-2. Mặc dù các thuốc giảm viêm không steroid có hiệu quả lâm sàng, prostaglandin có thể đóng vai trò trong cả việc thúc đẩy và giải quyết viêm. Bài tổng quan này tóm tắt những hiểu biết về cơ chế sinh tổng hợp prostaglandin và vai trò của các chất trung gian riêng lẻ và các thụ thể của chúng trong việc điều chỉnh phản ứng viêm. Sinh học prostaglandin có liên quan lâm sàng tiềm năng đối với xơ vữa động mạch, đáp ứng với chấn thương mạch máu và phình động mạch chủ.

Tóm tắt —Protein C-reaktif, một protein giai đoạn cấp tính của gan chủ yếu được điều chỉnh bởi nồng độ của interleukin-6 trong tuần hoàn, dự đoán tỷ lệ mắc bệnh động mạch vành ở những người khỏe mạnh. Chúng tôi đã chỉ ra rằng mô mỡ dưới da tiết ra interleukin-6 trong cơ thể sống. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tìm kiếm mối liên hệ giữa nồng độ protein C-reaktif và interleukin-6 với các chỉ số béo phì và nhiễm trùng mạn tính như là các yếu tố xác định có thể. Chúng tôi cũng đã liên hệ mức protein C-reaktif và interleukin-6 với các chỉ số của hội chứng kháng insulin và rối loạn chức năng nội mạch. Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu cắt ngang trên 107 người không tiểu đường: (1) Mức protein C-reaktif và nồng độ của các cytokine proinflammatory interleukin-6 và yếu tố hoại tử khối u-α, có liên quan đến tất cả các chỉ số của béo phì, nhưng mức kháng thể với Helicobacter pylori chỉ có tương quan yếu và đối với Chlamydia pneumoniae và cytomegalovirus không có mối liên hệ đáng kể nào với nồng độ của những phân tử này. Mức protein C-reaktif có liên quan đáng kể với nồng độ của interleukin-6 ( r =0.37, P <0.0005) và yếu tố hoại tử khối u-α ( r =0.46, P <0.0001). (2) Nồng độ protein C-reaktif có liên quan đến kháng insulin như được tính từ mô hình đánh giá trạng thái ổn định, huyết áp, HDL và triglyceride, và các chỉ số của rối loạn chức năng nội mạch (mức plasma của yếu tố von Willebrand, hoạt hóa plasminogen mô và fibronectin tế bào). Một điểm số độ lệch chuẩn trung bình của các chỉ số giai đoạn cấp tính có mối tương quan chặt chẽ với điểm số tương tự của các biến hội chứng kháng insulin ( r =0.59, P <0.00005), mối quan hệ này chỉ bị yếu đi một cách khiêm tốn khi loại bỏ các chỉ số béo phì khỏi điểm số kháng insulin ( r =0.53, P <0.00005). Những dữ liệu này gợi ý rằng mô mỡ là một yếu tố xác định quan trọng của trạng thái viêm mãn tính mức thấp như thể hiện qua nồng độ của interleukin-6, yếu tố hoại tử khối u-α, và protein C-reaktif, và rằng nhiễm trùng với Hpylori, C pneumoniae, và cytomegalovirus không phải là một yếu tố như vậy. Hơn nữa, dữ liệu của chúng tôi hỗ trợ khái niệm rằng trạng thái viêm mãn tính mức thấp có thể gây ra kháng insulin và rối loạn chức năng nội mạch và do đó liên kết những hiện tượng sau với béo phì và bệnh tim mạch.

Bối cảnh— Adiponectin là một protein huyết tương được sinh ra từ tế bào mỡ và tích tụ ở động mạch bị tổn thương, có tính chất chống xơ vữa động mạch tiềm ẩn. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm xác định xem liệu mức adiponectin huyết tương giảm thấp (hạ adiponectin) có thể liên quan độc lập với tỷ lệ mắc bệnh động mạch vành (CAD) hay không.

Phương pháp và Kết quả— 225 bệnh nhân nam liên tiếp đã được thu nhận từ những bệnh nhân nội trú đã thực hiện chụp động mạch vành. Nhóm người hiến máu tự nguyện (n=225) khớp với độ tuổi được dùng làm đối chứng. Mức adiponectin huyết tương ở những bệnh nhân CAD thấp hơn đáng kể so với những người ở nhóm đối chứng. Phân tích hồi quy logistic đa biến bao gồm mức adiponectin huyết tương, tiểu đường, rối loạn lipid máu, huyết áp cao, thói quen hút thuốc, và chỉ số khối cơ thể đã chỉ ra rằng hạ adiponectin có mối liên quan đáng kể và độc lập với CAD ( P <0.0088). Toàn bộ dân số nghiên cứu được phân loại thành các tứ phân dựa trên phân bố của mức adiponectin huyết tương. Các điểm cắt tứ phân là 4.0, 5.5 và 7.0 μg/mL. Tỷ lệ odds đã được điều chỉnh đa biến cho CAD ở tứ phân đầu tiên, thứ hai và thứ ba lần lượt là 2.051 (khoảng tin cậy [CI] 95%, 1.288 đến 4.951), 1.221 (khoảng tin cậy 95%, 0.684 đến 2.186), và 0.749 (khoảng tin cậy 95%, 0.392 đến 1.418).

Kết luận— Bệnh nhân nam có tình trạng hạ adiponectin (<4.0 μg/mL) có tỷ lệ mắc CAD gia tăng gấp 2 lần, độc lập với các yếu tố nguy cơ CAD đã được biết đến.

Bệnh tiểu đường loại 2 đang gia tăng trên toàn cầu, xuất phát từ sự tương tác giữa di truyền và lối sống của từng cá nhân. Ở những người có yếu tố di truyền dễ mắc bệnh, sự kết hợp giữa việc tiêu thụ calo dư thừa và hoạt động thể chất giảm dẫn đến trạng thái kháng insulin. Khi các tế bào beta không còn khả năng bù đắp cho tình trạng kháng insulin bằng cách tăng sản xuất insulin một cách đầy đủ, tình trạng dung nạp glucose kém xuất hiện, được đặc trưng bởi tăng glucose huyết sau bữa ăn. Dung nạp glucose kém có thể tiến triển thành bệnh tiểu đường rõ ràng. Ba tình trạng này, tức là kháng insulin, dung nạp glucose kém và bệnh tiểu đường rõ ràng, đều liên quan đến nguy cơ gia tăng bệnh tim mạch. Bởi vì tất cả những tình trạng này cũng kèm theo sự hiện diện của căng thẳng oxy, bài báo này đề xuất căng thẳng oxy như một cơ chế bệnh sinh liên kết kháng insulin với sự rối loạn của cả tế bào beta và nội mô, cuối cùng dẫn đến bệnh tiểu đường rõ ràng và bệnh tim mạch. Giả thuyết này, hơn nữa, cũng có thể giúp lý giải tại sao việc điều trị nguy cơ tim mạch bằng thuốc, như chẹn kênh canxi, ức chế ACE, đối kháng thụ thể AT-1 và statin, đều có hoạt tính chống oxy hóa nội bào phòng ngừa, dẫn đến sự xuất hiện các trường hợp mới của bệnh tiểu đường có thể được giảm thiểu.

Mục tiêu— Để xác định các điều kiện lâm sàng liên quan đến stress oxy hóa toàn thân trong một nhóm dân cư. Thông tin về các yếu tố nguy cơ tim mạch liên quan đến stress oxy hóa toàn thân chủ yếu được thu thập từ các mẫu được chọn lọc kỹ lưỡng với các giai đoạn phát triển bệnh mạch máu. Do đó, việc đánh giá mức độ đóng góp tương đối của mỗi yếu tố nguy cơ tim mạch với stress oxy hóa toàn thân trở nên khó khăn và khó xác định xem các yếu tố nguy cơ này có hoạt động độc lập hay không và có áp dụng cho quần thể chung hay không.

Phương pháp và Kết quả— Chúng tôi đã nghiên cứu 2828 đối tượng từ Nghiên cứu Tim mạch Framingham và đo lường nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin nước tiểu như một chỉ số của stress oxy hóa toàn thân. Các mô hình hồi quy đa biến điều chỉnh theo tuổi và giới tính được sử dụng để đánh giá các tương quan lâm sàng của stress oxy hóa. Trong các mô hình đã điều chỉnh theo tuổi và giới tính, nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin nước tiểu tăng lên có liên quan tích cực với giới tính nữ, điều trị tăng huyết áp, hút thuốc, tiểu đường, mức glucose trong máu, chỉ số khối cơ thể (BMI) và tiền sử bệnh tim mạch. Ngược lại, tuổi tác và cholesterol toàn phần có mối tương quan âm với nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin nước tiểu. Sau khi điều chỉnh cho một số biến số đồng, tuổi giảm và tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL, giới tính, hút thuốc, chỉ số khối cơ thể, glucose trong máu và bệnh tim mạch vẫn có liên quan đến nồng độ 8-epi-PGF _2α trong nước tiểu.

Kết luận— Hút thuốc, tiểu đường và chỉ số khối cơ thể có liên quan mật thiết với stress oxy hóa toàn thân được xác định bởi nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin trong nước tiểu. Ảnh hưởng của chỉ số khối cơ thể bị ảnh hưởng ít bởi mức glucose trong máu và bệnh tiểu đường, điều này có thể gợi ý vai trò quan trọng của stress oxy hóa trong tác động tiêu cực của béo phì đối với bệnh tim mạch.

Yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF, VEGF-A) là một trong những chất điều hòa chính của quá trình sinh mạch huyết lý sinh lý và bệnh lý. Một số chất ức chế VEGF đã được FDA phê duyệt để điều trị ung thư giai đoạn cuối và thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi mới xuất hiện. Bài tổng quan ngắn này cung cấp một tài liệu lịch sử về những thách thức liên quan đến việc phát hiện VEGF và những bước đầu trong việc làm rõ vai trò của phân tử này trong việc điều hòa quá trình sinh mạch.

Các nghiên cứu quan sát về sự phát triển nhân hoại tử xác định xuất huyết trong mảng là yếu tố quan trọng trong sự tăng trưởng và mất ổn định của mảng xơ vữa động mạch. Sự tích tụ nhanh chóng của màng hồng cầu gây ra sự thay đổi đột ngột trong nền của mảng với đặc trưng là sự gia tăng cholesterol tự do trong lõi lipid và xâm nhập quá mức của đại thực bào. Neoangiogenesis liên quan chặt chẽ với sự phát triển của mảng xơ vữa, và sự thiếu năng lực vi mạch có khả năng là nguồn gốc của xuất huyết trong mảng. Tân mạch nội mạc chủ yếu được cho là xuất phát từ ngoại mạc, nơi có nhiều mạch máu vasa vasorum tồn tại trước đó. Trong các tổn thương có nhân hoại tử sớm, đa số các mạch xâm nhập từ ngoại mạc xảy ra tại những vị trí cụ thể của sự phá hủy thành giữa. Một sự rạn nứt ở thành giữa có khả năng tạo điều kiện cho sự phát triển nhanh chóng của các vi mạch từ ngoại mạc, và việc tiếp xúc với môi trường xơ vữa động mạch kích thích sự phát triển mạch máu bất thường, được đặc trưng bởi sự phân nhánh không tổ chức và các ống nội mạc chưa trưởng thành với lớp lót “rò rỉ” không hoàn thiện. Mạng lưới các mạch máu chưa trưởng thành này là nguồn cung cấp khả thi cho xuất huyết trong mảng, cung cấp phospholipid từ hồng cầu và cholesterol tự do. Sự thay đổi nhanh chóng trong nền của mảng gây ra bởi sự tích tụ quá mức của hồng cầu có thể thúc đẩy sự chuyển đổi từ tổn thương ổn định sang tổn thương không ổn định. Bài tổng quan này thảo luận về vai trò tiềm năng của vasa vasorum trong mảng trong sự không ổn định của tổn thương liên quan đến sự vỡ của mảng.