Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

Bối cảnh— Adiponectin là một protein huyết tương được sinh ra từ tế bào mỡ và tích tụ ở động mạch bị tổn thương, có tính chất chống xơ vữa động mạch tiềm ẩn. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm xác định xem liệu mức adiponectin huyết tương giảm thấp (hạ adiponectin) có thể liên quan độc lập với tỷ lệ mắc bệnh động mạch vành (CAD) hay không.

Phương pháp và Kết quả— 225 bệnh nhân nam liên tiếp đã được thu nhận từ những bệnh nhân nội trú đã thực hiện chụp động mạch vành. Nhóm người hiến máu tự nguyện (n=225) khớp với độ tuổi được dùng làm đối chứng. Mức adiponectin huyết tương ở những bệnh nhân CAD thấp hơn đáng kể so với những người ở nhóm đối chứng. Phân tích hồi quy logistic đa biến bao gồm mức adiponectin huyết tương, tiểu đường, rối loạn lipid máu, huyết áp cao, thói quen hút thuốc, và chỉ số khối cơ thể đã chỉ ra rằng hạ adiponectin có mối liên quan đáng kể và độc lập với CAD ( P <0.0088). Toàn bộ dân số nghiên cứu được phân loại thành các tứ phân dựa trên phân bố của mức adiponectin huyết tương. Các điểm cắt tứ phân là 4.0, 5.5 và 7.0 μg/mL. Tỷ lệ odds đã được điều chỉnh đa biến cho CAD ở tứ phân đầu tiên, thứ hai và thứ ba lần lượt là 2.051 (khoảng tin cậy [CI] 95%, 1.288 đến 4.951), 1.221 (khoảng tin cậy 95%, 0.684 đến 2.186), và 0.749 (khoảng tin cậy 95%, 0.392 đến 1.418).

Kết luận— Bệnh nhân nam có tình trạng hạ adiponectin (<4.0 μg/mL) có tỷ lệ mắc CAD gia tăng gấp 2 lần, độc lập với các yếu tố nguy cơ CAD đã được biết đến.

Abstract —Adiponectin là một protein mới, đặc hiệu cho mỡ, có mặt phổ biến trong tuần hoàn, và nó có các đặc tính chống xơ vữa động mạch. Chúng tôi đã phân tích nồng độ adiponectin trong huyết tương ở các đối tượng không tiểu đường và tiểu đường loại 2, khớp với độ tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI), có và không có bệnh động mạch vành (CAD). Nồng độ adiponectin trong huyết tương ở những bệnh nhân tiểu đường không có CAD thấp hơn so với những người không tiểu đường (6.6±0.4 so với 7.9±0.5 μg/mL ở nam giới, 7.6±0.7 so với 11.7±1.0 μg/mL ở nữ giới; P <0.001). Nồng độ adiponectin trong huyết tương ở bệnh nhân tiểu đường có CAD thấp hơn so với những bệnh nhân tiểu đường không có CAD (4.0±0.4 so với 6.6±0.4 μg/mL, P <0.001 ở nam; 6.3±0.8 so với 7.6±0.7 μg/mL ở nữ). Ngược lại, nồng độ leptin trong huyết tương không khác nhau giữa các bệnh nhân tiểu đường có và không có CAD. Sự hiện diện của vi mạch bệnh lý không ảnh hưởng đến nồng độ adiponectin trong huyết tương ở bệnh nhân tiểu đường. Các mối tương quan nghịch của univariate đáng kể đã được quan sát thấy giữa nồng độ adiponectin và insulin huyết tương lúc đói ( r =−0.18, P <0.01) và nồng độ glucose ( r =−0.26, P <0.001). Trong phân tích đa biến, insulin huyết tương không ảnh hưởng độc lập đến nồng độ adiponectin trong huyết tương. BMI, nồng độ triglycerid huyết thanh, và sự hiện diện của bệnh tiểu đường hoặc CAD vẫn có mối liên hệ đáng kể với nồng độ adiponectin trong huyết tương. Giảm cân đã làm tăng đáng kể nồng độ adiponectin trong huyết tương ở cả những bệnh nhân tiểu đường và không tiểu đường. Những kết quả này gợi ý rằng nồng độ adiponectin trong huyết tương giảm ở bệnh tiểu đường có thể là chỉ số của macroangiopathy.

Kháng insulin là một đặc điểm chính của hội chứng chuyển hóa và thường tiến triển thành bệnh tiểu đường type 2. Cả kháng insulin và tiểu đường type 2 đều được đặc trưng bởi rối loạn lipid máu, đây là một yếu tố nguy cơ quan trọng và phổ biến đối với bệnh tim mạch. Rối loạn lipid máu trong tiểu đường là một cụm bất thường về lipid và lipoprotein có khả năng gây xơ vữa, có mối quan hệ chuyển hóa với nhau. Bằng chứng gần đây cho thấy một khuyết tật cơ bản là quá sản xuất các hạt lipoprotein có mật độ rất thấp lớn (VLDL), khởi đầu cho một loạt thay đổi lipoprotein, dẫn đến mức cao hơn của các phần tử dư thừa, LDL nhỏ hơn, và mức cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL) thấp hơn. Những bất thường lipid có khả năng gây xơ vữa này có trước khi được chẩn đoán tiểu đường type 2 vài năm, do đó việc làm rõ các cơ chế liên quan đến quá sản xuất các hạt VLDL lớn là quan trọng. Ở đây, chúng tôi điểm qua sinh lý bệnh của sinh tổng hợp và chuyển hóa VLDL trong hội chứng chuyển hóa. Chúng tôi cũng điểm lại các nghiên cứu gần đây điều tra mối quan hệ giữa tích lũy lipid trong gan và kháng insulin, và nguồn cung cấp acid béo cho chất béo gan và sinh tổng hợp VLDL. Cuối cùng, chúng tôi cũng thảo luận ngắn gọn về các phương pháp điều trị hiện tại để quản lý lipid trong trường hợp rối loạn lipid máu và các mục tiêu điều trị tiềm năng trong tương lai.

Tóm tắt—Xơ vữa động mạch được khởi phát bằng sự xâm nhập của bạch cầu đơn nhân vào không gian dưới mô nội mạc của thành động mạch và sự tích tụ lipid của đại thực bào đã được kích hoạt. Các cơ chế phân tử liên quan đến hành vi bất thường của đại thực bào trong tiến triển bệnh xơ vữa chỉ được công bố một phần. Chitotriosidase và protein sụn gp-39 ở người (HC gp-39) là thành viên của họ protein chitinase và được biểu hiện trong đại thực bào chất đầy lipid tích tụ ở nhiều cơ quan trong bệnh Gaucher. Ngoài ra, như đã chỉ ra trong nghiên cứu này, chitotriosidase và HC gp-39 có thể được cảm ứng với động học khác nhau ở các đại thực bào nuôi cấy. Chúng tôi đã khảo sát sự biểu hiện của những gen giống chitinase này trong thành mạch xơ vữa ở người bằng cách lai tại chỗ trên các mẫu xơ vữa lấy từ động mạch đùi (4 mẫu), động mạch chủ (4 mẫu), động mạch chi dưới (3 mẫu), động mạch cảnh (4 mẫu), và động mạch vành (1 mẫu), cũng như 5 mẫu lấy từ mô mạch dường như bình thường. Chúng tôi lần đầu tiên chỉ ra rằng sự biểu hiện của chitotriosidase và HC gp-39 được gia tăng mạnh mẽ trong các nhóm đại thực bào khác biệt trong mảng xơ vữa. Mẫu biểu hiện của chitotriosidase và HC gp-39 được so sánh và chứng tỏ khác biệt so với các mẫu quan sát của protein nền ngoại bào osteopontin và dấu hiệu đại thực bào phosphatase acid kháng tartrate. Dữ liệu của chúng tôi nhấn mạnh sự biến đổi kiểu hình đáng kể giữa các đại thực bào có trong tổn thương xơ vữa. Hơn nữa, hoạt động enzym chitotriosidase được chứng tỏ là tăng lên đến 55 lần trong các chiết xuất từ mô xơ vữa. Mặc dù chức năng của chitotriosidase và HC gp-39 chưa được xác định, chúng tôi đưa ra giả thuyết về vai trò trong di cư tế bào và tái tạo mô trong quá trình phát triển xơ vữa.

We examined the effect of fluvastatin, the first entirely synthetic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor that is structurally different from other vastatins, on tissue factor (TF) expression in human macrophages spontaneously differentiated in culture from blood monocytes. Fluvastatin decreased TF activity in a dose-dependent manner (1 to 5 μmol/L) in both unstimulated and lipopolysaccharide-stimulated macrophages, and this reduction paralleled the decrease in immunologically recognized TF protein. The same results were obtained with another lipophilic vastatin, simvastatin, but not with hydrophilic pravastatin. The reduction in TF expression was also observed in macrophages enriched in cholesterol after exposure to 50 μg/mL acetylated low density lipoprotein. The inhibitory effect of fluvastatin on TF activity and antigen was fully reversible by coincubation with 100 μmol/L mevalonate or 10 μmol/L all-trans-geranylgeraniol but not with dolichol, farnesol, or geraniol. Suppression of TF antigen and activity was accompanied by a diminution in TF mRNA levels, which was completely prevented by mevalonate. Furthermore, fluvastatin impaired bacterial lipopolysaccharide–induced binding of c-Rel/p65 heterodimers to a κB site in the TF promoter, indicating that this drug influences induction of the TF gene. We conclude that lipophilic vastatins inhibit TF expression in macrophages, and because this effect is prevented by mevalonate and geranylgeraniol, a geranylgeranylated protein plays a crucial role in the regulation of TF biosynthesis. The suppression of TF in macrophages by vastatins indicates a potential mechanism by which these drugs interfere with the formation and progression of atherosclerotic plaque as well as thrombotic events in hyperlipidemic patients.

Abstract Thromboxane A ₂ (TXA ₂ ) biosynthesis is enhanced in the majority of patients with type IIa hypercholesterolemia. Because simvastatin (a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor) was previously shown to reduce platelet aggregation and TXB ₂ production ex vivo, we investigated TXA ₂ biosynthesis and platelet function in 24 patients with type IIa hypercholesterolemia randomized to receive in a double-blind fashion simvastatin (20 mg/d) or placebo for 3 months. The urinary excretion of 11-dehydro-TXB ₂ , largely a reflection of platelet TXA ₂ production in vivo, was measured by a previously validated radioimmunoassay technique. Blood lipid levels and urinary 11-dehydro-TXB ₂ excretion were significantly ( P <.001) reduced by simvastatin. In contrast, placebo-treated patients did not show any statistically significant changes in either blood lipids or 11-dehydro-TXB ₂ excretion. The reduction in 11-dehydro-TXB ₂ associated with simvastatin was correlated with the reduction in total cholesterol ( r =.81, P <.0001), LDL cholesterol ( r =.79, P <.0001), and apolipoprotein B ( r =.76, P <.0001) levels. Platelets from patients with type IIa hypercholesterolemia required significantly ( P <.01) more collagen and ADP to aggregate and synthesized less TXB ₂ in response to both agonists after simvastatin therapy. Bleeding time, platelet sensitivity to Iloprost, and blood lipoprotein(a) and HDL cholesterol levels were not significantly affected by either treatment. We conclude that enhanced TXA ₂ biosynthesis in type IIa hypercholesterolemia is, at least in part, dependent on abnormal cholesterol levels and/or other simvastatin-sensitive mechanisms affecting platelet function.

The search for genes related to the cause of common complex disorders such as cardiovascular disease has been frustrating, partly because of the many factors known to contribute to cardiovascular disease and the potential “distance” of cardiovascular disease as a phenotype from genes and gene products. Linkage and association studies for phenotypes more proximal in the pathway from DNA sequence variation to overt clinical disease, such as ultrasound-defined carotid atherosclerosis, may potentially be more enlightening. Only one genetic variant previously reported to be associated with atherosclerosis or clinically evident cardiovascular disease, matrix metalloproteinase (MMP) 3, has shown consistently positive associations with carotid disease, although it has not been studied widely. Another, PON1 L55M, is weakly associated in subgroups only, and 2, ApoE and MTHFR, are equivocal. Genetic variants reported to be associated with clinical cardiovascular disease show weak or no relationship to carotid atherosclerosis. This may reflect the known inconsistency in associations of genetic variants with clinical cardiovascular disease itself. Alternatively, genetic determinants of ultrasound-defined carotid atherosclerosis may differ from those of clinically manifest cardiovascular disease and may require pursuit through large-scale genomic studies of carotid atherosclerosis as a distinct phenotype.

Objective— The ankle–brachial index is the ratio of the ankle and the brachial systolic blood pressure and is used to assess individuals with peripheral arterial disease. An ankle–brachial index <0.90 suggests the presence of peripheral arterial disease and is a marker of cardiovascular risk. The objective of this review is to determine the sensitivity and specificity of an ankle–brachial index <0.90 to predict future cardiovascular events, including coronary heart disease, stroke, and death.

Methods and Results— We conducted a systematic review of the literature and included studies that used an ankle–brachial index cutoff between 0.80 and 0.90 to classify patients with or without peripheral arterial disease, followed patients prospectively, and recorded cardiovascular outcomes (ie, myocardial infarction, stroke, or mortality). Data were combined using a random-effects model meta-analysis to determine the sensitivity, specificity, relative risks, and likelihood ratios of a low ankle–brachial index to predict future cardiovascular disease. A total of 22 studies were identified, 13 were excluded, and 9 studies were included in the meta-analysis. The sensitivity and specificity of a low ankle–brachial index to predict incident coronary heart diseases were 16.5% and 92.7%, for incident stroke were 16.0% and 92.2%, and for cardiovascular mortality were 41.0% and 87.9%, respectively. The corresponding positive likelihood ratios were 2.53 (95% CI, 1.45 to 4.40) for coronary heart disease, 2.45 (95% CI, 1.76 to 3.41) for stroke, and 5.61 (95% CI, 3.45 to 9.13) for cardiovascular death.

Conclusion— The specificity of a low ankle–brachial index to predict future cardiovascular outcomes is high, but its sensitivity is low. The ankle–brachial index should become part of the vascular risk assessment among selected individuals.

Abstract The relationships of cell cholesterol efflux to HDL phospholipid (PL) content and composition in human serum were analyzed in two groups of subjects selected on the basis of their HDL cholesterol (HDL-C) levels: a norm-HDL group (1.10 mmol/L<HDL-C<1.50 mmol/L) and a high-HDL group (HDL-C>1.75 mmol/L). In the high-HDL group, the relative fractional efflux was significantly higher than in the norm-HDL group, and in both groups, fractional efflux was correlated with a number of lipoprotein parameters, the best correlation and the only one that remained significant after multivariate analysis being with HDL phospholipid (HDL-PL). Analysis of the HDL-PL subclasses revealed that HDL in the high-HDL sera was enriched with phosphatidylethanolamine (HDL-PE) and relatively deficient in sphingomyelin (HDL-SM) compared with norm-HDL sera. Moreover, the fractional efflux values in the high-HDL group were negatively correlated with the proportion of HDL-PE ( r =−.64, P <.0001) and positively correlated with the proportion of HDL-SM ( r =.43, P <.01). Thus, this study provides evidence that HDL-PL concentration can be used to predict the capacity of serum to accept cellular cholesterol. Among the differences described between norm-HDL and high-HDL sera, the variability in PE to SM ratio might reflect changes in serum cholesterol acceptors that modulate the first step of reverse cholesterol transport.