Chất đối kháng thụ thể CB1 rimonabant bảo vệ khỏi tổn thương thận do thiếu oxy định kỳ mãn tính ở chuột cống

BMC Nephrology - Tập 22 - Trang 1-12 - 2021
Li Zhao1, Tao Liu1, Zhan-jun Dou1, Mei-ting Wang1, Zi-xuan Hu1, Bei Wang2
1Shanxi Medical University, Taiyuan, People’s Republic of China
2The Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, People’s Republic of China

Tóm tắt

Ngưng thở khi ngủ tắc nghẽn (OSA) gây bệnh thận mãn tính chủ yếu là do thiếu oxy định kỳ mãn tính (CIH). Nghiên cứu của chúng tôi điều tra cơ chế gây tổn thương thận do CIH và liệu chất đối kháng thụ thể cannabinoid 1 (CB1R) rimonabant (Ri) có làm giảm tổn thương thận do CIH hay không. Chuột đực Sprague-Dawley được chia ngẫu nhiên thành năm nhóm: một nhóm đối chứng bình thường (NC), hai nhóm thiếu oxy định kỳ mãn tính (CIH), và hai nhóm CIH + Ri. Chuột trong các nhóm NC được tiếp xúc với không khí phòng, trong khi các nhóm CIH được tiếp xúc với môi trường CIH trong 4 tuần (nhóm 4w CIH) và 6 tuần (nhóm 6w CIH), tương ứng. Thêm vào đó, chuột trong các nhóm CIH + Ri được cho uống 1,5 mg/kg/ngày Ri trong 4 tuần (nhóm 4w CIH + Ri) và 6 tuần (nhóm 6w CIH + Ri), tương ứng. Sau đó, chuột bị giết thịt và thận được lấy ra để phân tích tiếp theo. Trong mô thận, sự thay đổi hình thái đã được kiểm tra thông qua nhuộm hematoxylin eosin (HE) và nhuộm acid périodic schiff (PAS), sự biểu hiện của CB1R, Fis1, Mfn1, và p66Shc được đánh giá thông qua phương pháp western blot và miễn dịch hóa học, và sự thay đổi cấu trúc siêu vi mô ty thể trong các mẫu thận được đánh giá bằng kính hiển vi điện tử. Sự biểu hiện của CB1R trong các nhóm 4w và 6w CIH đã tăng lên rõ rệt và tiếp tục gia tăng với thời gian thiếu oxy dài hơn; tuy nhiên, Ri đã ngăn chặn sự gia tăng của biểu hiện CB1R do CIH gây ra. Sự biểu hiện của Fis1 và p66Shc trong các nhóm CIH đã tăng lên, nhưng biểu hiện của Mfn1 lại giảm. Ri làm giảm sự biểu hiện Fis1 và p66Shc và tăng biểu hiện Mfn1. Tổn thương thận ở nhóm 4w hoặc 6w CIH + Ri đã được cải thiện rõ rệt so với nhóm 4w hoặc 6w CIH. Sự biểu hiện của CB1R có tương quan tích cực với Fis1 và p66Shc và tương quan tiêu cực với Mfn1. Trong khi đó, kính hiển vi điện tử cho thấy tỷ lệ ty thể bị phân mảnh trong các tế bào ống ở mỗi nhóm phù hợp với xu hướng của sự biểu hiện CB1R. CIH gây ra rối loạn endocannabinoid và kích thích động lực ty thể bất thường, dẫn đến tổn thương thận. Điều trị bằng các chất đối kháng CB1R làm giảm tổn thương thận do CIH gây ra bằng cách ức chế động lực ty thể thận bị rối loạn.

Từ khóa

#ngưng thở khi ngủ tắc nghẽn #thiếu oxy định kỳ mãn tính #tổn thương thận #thụ thể CB1 #rimonabant #ty thể

Tài liệu tham khảo

Benjafield A, Ayas NT, Eastwood PR, Heinzer R, Ip MSM, Morrell MJ, et al. Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Lancet Respir Med. 2019;7(8):687–98. https://doi.org/10.1016/s2213-2600.

Toraldo DM, De Nuccio F, De Benedetto M, Scoditti E. Obstructive sleep apnoea syndrome: a new paradigm by chronic nocturnal intermittent hypoxia and sleep disruption. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2015;35(2):69–74.

Lavie L. Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia- revisited-the bad ugly and good: implications to the heart and brain. Sleep Med Rev. 2015;20:27–45. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2014.07.003.

Dewan NA, Nieto FJ, Somers VK. Intermittent hypoxemia and OSA: implications for comorbidities. Chest. 2015;147(1):266–74. https://doi.org/10.1378/chest.14-0500.

Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease. Circulation. 2008;118(10):1080–11. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.189420.

Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ, O'Donnell CP. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol Rev. 2010;90(1):47–112. https://doi.org/10.1152/physrev.00043.2008.

Andrade AG, Bubu OM, Varga AW, Osorio RS. The relationship between obstructive sleep apnea and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2018;64(s1):S255–S70. https://doi.org/10.3233/JAD-179936.

Sheu JJ, Lee HC, Lin HC, Kao LT, Chung SD. A 5-year follow-up study on the relationship between obstructive sleep apnea and Parkinson disease. J Clin Sleep Med. 2015;15(1112):1403–8. https://doi.org/10.5664/jcsm.5274.

Alonso-Fernández A, de la Peña M, Romero D, Piérola J, Piérola J, Carrera M, et al. Association between obstructive sleep apnea and pulmonary embolism. Mayo Clin Proc. 2013;88(6):579–87. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.02.005.10.

Sim JJ, Rasgon SA, Kujubu DA, Kumar VA, Liu ILA, Shi JM, et al. Sleep apnea in early and advanced chronic kidney disease: Kaiser Permanente Southern California cohort. Chest. 2009;135(3):710–6. https://doi.org/10.1378/chest.08-2248.

Hanly PJ, Ahmed SB. Sleep apnea and the kidney: is sleep apnea a risk factor for chronic kidney disease? Chest. 2014;146(4):1114–22. https://doi.org/10.1378/chest.14-0596.

Adams RJ, Appleton SL, Vakulin A, Hanly PJ, McDonald SP, Martin SA, et al. Chronic kidney disease and sleep apnea association of kidney disease with obstructive sleep apnea in a population study of men. Sleep. 2017;40. https://doi.org/10.1093/sleep/zsw015.

Zhu WZ, Wu XF, Zhang Y, Zhou ZN. Proteomic analysis of mitochondrial proteins in cardiomyocytes from rats subjected to intermittent hypoxia. Eur J Appl Physiol. 2012;112(3):1037–46. https://doi.org/10.1007/s00421-011-2050-9.

Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R, et al. Metabolomics reveals signature of mitochondrial dysfunction in diabetic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901–12. https://doi.org/10.1681/ASN.2013020126.

Zhan M, Brooks C, Liu F, Sun L, Dong Z. Mitochondrial dynamics: regulatory mechanisms and emerging role in renal pathophysiology. Kidney Int. 2013;83(4):568–81. https://doi.org/10.1038/ki.2012.441.

Galvan DL, Green NH, Danesh FR. The hallmarks of mitochondrial dysfunction in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017;92(5):1051–7. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.05.034.

Liochev SI. Reactive oxygen species and the free radical theory of aging. FreeRadic Biol Med. 2013;60:1–4. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.011.

Guo C, Wilkinson KA, Evans AJ, Rubin PP, Henley JM. SENP3-mediated deSUMOylation of Drp1 facilitates interaction with Mff to promote cell death. Sci Rep. 2017;7(1):43811. https://doi.org/10.1038/srep43811.

Menini S, Amadio L, Oddi G, Ricci C, Pesce C, Pugliese F, et al. Deletion of p66Shc longevity gene protects against experimental diabetic glomerulopathy by preventing diabetes-induced oxidative stress. Diabetes. 2006;55(6):1642–50. https://doi.org/10.2337/db05-1477.

Sun L, Xiao L, Nie J, Liu FY, Ling GH, Zhu XJ, et al. p66Shc mediates high-glucose and angiotensin II-induced oxidative stress renal tubular injury via mitochondrial-dependent apoptotic pathway. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299(5):F1014–25. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00414.2010.

Zhan M, Usman I, Yu J, Ruan L, Bian X, Yang J, et al. Perturbations in mitochondrial dynamics by p66Shc lead to renal tubular oxidative injury in human diabetic nephropathy. Clin Sci (Lond). 2018;132(12):1297–314. https://doi.org/10.1042/cs20180005.

Drori A, Permyakova A, Hadar R, Udi S, Nemirovski A, Tam J. Cannabinoid-1 receptor regulates mitochondrial dynamics and function in renal proximal tubular cells. Diabetes Obes Metab. 2019;21(1):146–59. https://doi.org/10.1111/dom.13497.

Sharma C, Sadek B, Goyal SN, Sinha S, Kamal MA, Ojha S. Small molecules from nature targeting G-protein coupled cannabinoid receptors: potential leads for drug discovery and development. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;238482:1–26. https://doi.org/10.1155/2015/238482.

McPartland JM, Guy GW, Di Marzo V. Care and feeding of the endocannabinoid system: a systematic review of potential clinical interventions that upregulate the endocannabinoid system. PLoS One. 2014;9(3):e89566. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0089566.

Hryciw DH, McAinch AJ. Cannabinoid receptors in the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(5):459–64. https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000249.

Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, Gambino R, Di Marzo V, Pinach S, et al. Cannabinoid receptor 1 blockade ameliorates albuminuria in experimental diabetic nephropathy. Diabetes. 2010;59(4):1046–54. https://doi.org/10.2337/db09-1336.

Briffa JF, Grinfeld E, McAinch AJ, Poronnik P, Hryciw DH. Short term exposure to elevated levels of leptin reduces proximal tubule cell metabolic activity. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):38–45. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.09.001.

Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, Chatziantoniou C, Vandermeersch S, Devocelle A, et al. Cannabinoid receptor 1 is a major mediator of renal fibrosis. Kidney Int. 2015;88(1):72–84. https://doi.org/10.1038/ki.2015.63.

Calik MW, Carley DW. Effects of cannabinoid agonists and antagonists on sleep and breathing in Sprague-Dawley rats. Sleep. 2017;40(9). https://doi.org/10.1093/sleep/zsx112.

Dou ZJ, Gao XL, Jia YL, Chen J, Yang JJ, Chen Y, et al. CB1 receptor antagonist rimonabant protects against chronic intermittent hypoxia-induced bone metabolism disorder and destruction in rats. Sleep Breath. 2020;24(4):1441–9. https://doi.org/10.1007/s11325-019-02009-9.

Melnikov VY, Faubel S, Siegmund B, Lucia MS, Ljubanvic D, Edelstein CL. Neutrophil-independent mechanisms of caspase-1- and IL-18-mediated ischemic acute tubular necrosis in mice. J Clin Invest. 2002;110(8):1083–91. https://doi.org/10.1172/JCI15623.

Wang X, Yu Q, Yue H, Zhang J, Zeng S, Cui F. Circulating endocannabinoids and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnea. Biomed Res Int. 2016;9782031:1–8. https://doi.org/10.1155/2016/9782031.

Baker MJ, Lampe PA, Stojanovski D, Korwitz A, Anand R, Tatsuta T, et al. Stress-induced OMA1 activation and autocatalytic turnover regulate OPA1-dependent mitochondrial dynamics. EMBO J. 2014;33(6):578–93. https://doi.org/10.1002/embj.201386474.

Molina AJ, Wikstrom JD, Stiles L, Las G, Mohamed H, Elorza A, et al. Mitochondrial networking protects beta-cells from nutrient-induced apoptosis. Diabetes. 2009;58(10):2303–15. https://doi.org/10.2337/db07-1781.

Westermann B. Mitochondrial fusion and fission in cell life and death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(12):872–84. https://doi.org/10.1038/nrm3013.

Kanfer G, Kornmann B. Dynamics of the mitochondrial network during mitosis. Biochem Soc Trans. 2016;44(2):510–6. https://doi.org/10.1042/BST20150274.

Hu Z, Cheng J, Xu J, Ruf W, Lockwood CJ. Tissue factor is an angiogenic-specific receptor for factor VII-targeted immunotherapy and photodynamic therapy. Angiogenesis. 2017;20(1):85–96. https://doi.org/10.1007/s10456-016-9530-9.

Rienks M, Carai P, Bitsch N, Schellings M, Vanhaverbeke M, Verjans J, et al. Sema3A promotes the resolution of cardiac inflammation after myocardial infarction. Basic Res Cardiol. 2017;112(4):42. https://doi.org/10.1007/s00395-017-0630-5.

Gertz M, Fischer F, Leipelt M, Wolters D, Steegborn C. Identification of eroxiredoxin 1 as a novel interaction partner for the lifespan regulator protein p66Shc. Aging (Albany NY). 2009;1(2):254–65. https://doi.org/10.18632/aging.100017.

Gertz M, Steegborn C. The lifespan-regulator p66Shc in mitochondria: redox enzyme or redox sensor? Antioxid Redox Sign. 2010;13(9):1417–28. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3147.

Giorgio M, Migliaccio E, Orsini F, Paolucci D, Moroni M, Contursi C, et al. Electron transfer between cytochrome c and p66Shc generates reactive oxygen species that trigger mitochondrial apoptosis. Cell. 2005;122(2):221–33. https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.05.011.

Pinton P, Rimessi A, Marchi S, Orsini F, Migliaccio E, Giorgio M, et al. Protein kinase C beta and prolyl isomerase 1 regulate mitochondrial effects of the life-span determinant p66Shc. Science. 2007;315(5812):659–63. https://doi.org/10.1126/science.1135380.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Nephrology

Tập 22

1-12

Thông tin tác giả