DeSUMO hóa Drp1 do SENP3 trung gian thúc đẩy tương tác với Mff để thúc đẩy sự chết tế bào

Scientific Reports - Tập 7 Số 1
Chun Guo1, Kevin A. Wilkinson1, Ashley J. Evans1, Philip Rubin1, Jeremy M. Henley1
1School of Biochemistry, Centre for Synaptic Plasticity, Biomedical Sciences Building, University of Bristol, University Walk, Bristol BS8 1TD, UK

Tóm tắt

Tóm tắtProtein liên quan đến GTPase dynamin-1 (Drp1) là yếu tố cần thiết cho sự phân chia ti thể sinh lý và bệnh lý. Sự DeSUMO hóa của Drp1 bởi enzyme SENP3 thúc đẩy sự chết tế bào trong quá trình phục hồi lưu thông máu sau thiếu máu bằng cách tăng cường sự phân bổ của Drp1 vào màng ngoài ti thể (MOM), gây ra sự phóng thích cytochrome c và apoptosis. Tuy nhiên, cách thức mà sự DeSUMO hóa thu hút Drp1 đến MOM vẫn chưa được biết đến. Tại đây, chúng tôi chỉ ra rằng sự DeSUMO hóa chọn lọc thúc đẩy sự liên kết của Drp1 với protein liên kết có mặt ở MOM, yếu tố phân chia ti thể (Mff). Phù hợp với điều này, việc ngăn chặn SUMO hóa Drp1 bằng cách đột biến các vị trí chấp nhận SUMO tăng cường sự liên kết với Mff. Ngược lại, việc tăng cường SUMO hóa Drp1 bằng việc giảm hoạt động của SENP3 làm giảm cả sự liên kết của Drp1 với Mff và phóng thích cytochrome c do stress gây ra. Việc gắn Drp1 trực tiếp vào MOM làm giảm nhu cầu của Mff để kích thích sự phóng thích cytochrome c, và làm tắc nghẽn hiệu ứng của sự tăng sinh của SENP3. Do đó, sự DeSUMO hóa của Drp1 thúc đẩy sự chết tế bào bằng cách tăng cường sự thu hút ti thể trung gian Mff. Những dữ liệu này cung cấp một giải thích cơ chế cho việc trạng thái SUMO hóa của Drp1 hoạt động như một công tắc chính trong các quyết định về sự chết/sống của tế bào sau các stress tế bào cực đoan.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Kasahara, A. & Scorrano, L. Mitochondria: from cell death executioners to regulators of cell differentiation. Trends in cell biology 24, 761–770 (2014).

Ong, S. B., Kalkhoran, S. B., Cabrera-Fuentes, H. A. & Hausenloy, D. J. Mitochondrial fusion and fission proteins as novel therapeutic targets for treating cardiovascular disease. European journal of pharmacology (2015).

Cho, B., Choi, S. Y., Cho, H. M., Kim, H. J. & Sun, W. Physiological and pathological significance of dynamin-related protein 1 (drp1)-dependent mitochondrial fission in the nervous system. Exp Neurobiol 22, 149–157 (2013).

Ford, M. G., Jenni, S. & Nunnari, J. The crystal structure of dynamin. Nature 477, 561–566 (2011).

Frohlich, C. et al. Structural insights into oligomerization and mitochondrial remodelling of dynamin 1-like protein. EMBO J 32, 1280–1292 (2013).

Elgass, K., Pakay, J., Ryan, M. T. & Palmer, C. S. Recent advances into the understanding of mitochondrial fission. Biochimica et biophysica acta 1833, 150–161 (2013).

Strack, S. & Cribbs, J. T. Allosteric modulation of Drp1 mechanoenzyme assembly and mitochondrial fission by the variable domain. J Biol Chem 287, 10990–11001 (2012).

Gandre-Babbe, S. & van der Bliek, A. M. The novel tail-anchored membrane protein Mff controls mitochondrial and peroxisomal fission in mammalian cells. Mol Biol Cell 19, 2402–2412 (2008).

Otera, H. et al. Mff is an essential factor for mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalian cells. J Cell Biol 191, 1141–1158 (2010).

Loson, O. C., Song, Z., Chen, H. & Chan, D. C. Fis1, Mff, MiD49, and MiD51 mediate Drp1 recruitment in mitochondrial fission. Mol Biol Cell 24, 659–667 (2013).

Palmer, C. S., Elgass, K. D., Parton, R. G., Osellame, L. D., Stojanovski, D. & Ryan, M. T. Adaptor proteins MiD49 and MiD51 can act independently of Mff and Fis1 in Drp1 recruitment and are specific for mitochondrial fission. J Biol Chem 288, 27584–27593 (2013).

Koirala, S. et al. Interchangeable adaptors regulate mitochondrial dynamin assembly for membrane scission. Proc Natl Acad Sci USA 110, E1342–1351 (2013).

Shen, Q. et al. Mutations in Fis1 disrupt orderly disposal of defective mitochondria. Mol Biol Cell 25, 145–159 (2014).

Henley, J. M., Craig, T. J. & Wilkinson, K. A. Neuronal SUMOylation: mechanisms, physiology, and roles in neuronal dysfunction. Physiol Rev 94, 1249–1285 (2014).

Flotho, A. & Melchior, F. Sumoylation: a regulatory protein modification in health and disease. Annu Rev Biochem 82, 357–385 (2013).

Figueroa-Romero, C. et al. SUMOylation of the mitochondrial fission protein Drp1 occurs at multiple nonconsensus sites within the B domain and is linked to its activity cycle. FASEB J 23, 3917–3927 (2009).

Guo, C., Hildick, K. L., Luo, J., Dearden, L., Wilkinson, K. A. & Henley, J. M. SENP3-mediated deSUMOylation of dynamin-related protein 1 promotes cell death following ischaemia. EMBO J 32, 1514–1528 (2013).

Wasiak, S., Zunino, R. & McBride, H. M. Bax/Bak promote sumoylation of DRP1 and its stable association with mitochondria during apoptotic cell death. J Cell Biol 177, 439–450 (2007).

Harder, Z., Zunino, R. & McBride, H. Sumo1 conjugates mitochondrial substrates and participates in mitochondrial fission. Curr Biol 14, 340–345 (2004).

Guo, C. & Henley, J. M. Wrestling with stress: roles of protein SUMOylation and deSUMOylation in cell stress response. IUBMB life 66, 71–77 (2014).

Anderson, C. A. & Blackstone, C. SUMO wrestling with Drp1 at mitochondria. EMBO J 32, 1496–1498 (2013).

Schuldt, A. Post-translational modification: A SUMO protease for stress protection. Nat Rev Mol Cell Biol 14, 263 (2013).

Zunino, R., Schauss, A., Rippstein, P., Andrade-Navarro, M. & McBride, H. M. The SUMO protease SENP5 is required to maintain mitochondrial morphology and function. J Cell Sci 120, 1178–1188 (2007).

Fu, J. et al. Disruption of SUMO-specific protease 2 induces mitochondria mediated neurodegeneration. PLoS genetics 10, e1004579 (2014).

Kim, E. Y. et al. SENP5, a SUMO isopeptidase, induces apoptosis and cardiomyopathy. Journal of molecular and cellular cardiology 78, 154–164 (2015).

Macdonald, P. J. et al. A dimeric equilibrium intermediate nucleates Drp1 reassembly on mitochondrial membranes for fission. Mol Biol Cell 25, 1905–1915 (2014).

Adachi, Y. et al. Coincident Phosphatidic Acid Interaction Restrains Drp1 in Mitochondrial Division. Mol Cell 63, 1034–1043 (2016).

Clinton, R. W., Francy, C. A., Ramachandran, R., Qi, X. & Mears, J. A. Dynamin-related Protein 1 Oligomerization in Solution Impairs Functional Interactions with Membrane-anchored Mitochondrial Fission Factor. J Biol Chem 291, 478–492 (2016).

Chang, C. R. et al. A lethal de novo mutation in the middle domain of the dynamin-related GTPase Drp1 impairs higher order assembly and mitochondrial division. J Biol Chem 285, 32494–32503 (2010).

Pistor, S., Chakraborty, T., Niebuhr, K., Domann, E. & Wehland, J. The ActA protein of Listeria monocytogenes acts as a nucleator inducing reorganization of the actin cytoskeleton. EMBO J 13, 758–763 (1994).

Tait, S. W., Ichim, G. & Green, D. R. Die another way–non-apoptotic mechanisms of cell death. J Cell Sci 127, 2135–2144 (2014).

Chang, C. R. & Blackstone, C. Cyclic AMP-dependent protein kinase phosphorylation of Drp1 regulates its GTPase activity and mitochondrial morphology. J Biol Chem 282, 21583–21587 (2007).

Han, X. J. et al. CaM kinase I alpha-induced phosphorylation of Drp1 regulates mitochondrial morphology. J Cell Biol 182, 573–585 (2008).

Cereghetti, G. M. et al. Dephosphorylation by calcineurin regulates translocation of Drp1 to mitochondria. Proc Natl Acad Sci USA 105, 15803–15808 (2008).

Zunino, R., Braschi, E., Xu, L. & McBride, H. M. Translocation of SenP5 from the nucleoli to the mitochondria modulates DRP1-dependent fission during mitosis. J Biol Chem 284, 17783–17795 (2009).