Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu (minimally invasive adenocarcinoma) là (minimally invasive adenocarcinoma, MIA) là tổn thương tân sinh ác tính dạng tuyến đơn độc có kích thước tổn thương không quá 3 cm và diện xâm lấn mô đệm lớn nhất không vượt quá 5 mm, có tiên lượng sống sau phẫu thuật đạt gần 100%.
1. Định nghĩa và tiêu chuẩn mô bệnh học quốc tế
Thuật ngữ ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu (Minimally Invasive Adenocarcinoma - MIA) được Hiệp hội Quốc tế Nghiên cứu Ung thư Phổi (IASLC), Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hiệp hội Hô hấp Châu Âu (ERS) chính thức đưa vào phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi, sau đó được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chuẩn hóa. Khái niệm này ra đời nhằm xác định chính xác một nhóm tổn thương ung thư giai đoạn tối sớm có hành vi sinh học rất thuận lợi, cho phép phân biệt với ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (Adenocarcinoma in situ - AIS) và ung thư biểu mô tuyến xâm lấn thực thụ (Invasive Adenocarcinoma).
Theo tiêu chuẩn mô bệnh học chuẩn mực, một tổn thương được chẩn đoán là MIA khi thỏa mãn đầy đủ các điều kiện khắt khe sau:
- Khối u đơn độc trong nhu mô phổi có đường kính lớn nhất không vượt quá 3 cm (tương ứng với giai đoạn T1a trong phân loại TNM).
- Mô u phát triển chủ yếu theo cấu trúc dạng vảy (lepidic growth pattern), nghĩa là các tế bào u tăng sinh lót dọc theo bề mặt các vách phế nang có sẵn mà không phá hủy cấu trúc khung sợi elastin của phế nang.
- Có ổ xâm lấn mô đệm với kích thước đo được tại lát cắt lớn nhất không vượt quá 5 mm. Vùng xâm lấn này đặc trưng bởi sự xuất hiện của các cấu trúc u ác tính dạng ống tuyến (acinar), dạng nhú (papillary), dạng vi nhú (micropapillary) hoặc dạng đặc (solid), hoặc có hiện tượng tăng sinh mô liên kết xơ hóa xáo trộn vi môi trường đệm.
- Hoàn toàn không có bằng chứng xâm lấn vào mạch máu (mạch máu phổi), mạch bạch huyết hoặc màng phổi lá tạng (PL0), và không có hoại tử u dạng đông.
- Các rìa diện cắt phẫu thuật phải hoàn toàn âm tính với tế bào u ác tính (diện cắt R0).
2. Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh trên cắt lớp vi tính độ phân giải cao
Sự phổ biến của kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính lồng ngực liều thấp (LDCT) trong các chương trình tầm soát ung thư phổi đã giúp phát hiện một tỷ lệ lớn các tổn thương MIA ngay từ khi bệnh nhân chưa có bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào. Trên hình ảnh cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT), MIA biểu hiện kinh điển dưới dạng nốt bán đặc (part-solid nodule) hoặc nốt kính mờ có thành phần đặc:
| Đặc điểm hình ảnh | Ung thư tại chỗ (AIS) | Xâm lấn tối thiểu (MIA) | Ung thư tuyến xâm lấn |
|---|---|---|---|
| Phân loại nốt trên HRCT | Nốt kính mờ thuần túy (pure ground-glass nodule - pGGN) | Nốt bán đặc (part-solid nodule) với thành phần đặc nhỏ | Nốt đặc hoàn toàn hoặc bán đặc có thành phần đặc chiếm ưu thế |
| Kích thước thành phần đặc | 0 mm (hoàn toàn không có thành phần đặc nội u) | Đường kính phần đặc nhỏ hơn hoặc bằng 5 mm | Đường kính phần đặc lớn hơn 5 mm |
| Tỷ lệ phần đặc / toàn bộ u (CTR) | CTR = 0% | 0% < CTR < 50% | CTR >= 50% |
| Tương quan mô bệnh học | Tương ứng 100% cấu trúc lepidic | Phần kính mờ là lepidic, phần đặc là ổ xâm lấn mô đệm | Cấu trúc xâm lấn phá hủy chiếm ưu thế lan rộng |
Kích thước của thành phần đặc trên HRCT có mối tương quan tuyến tính rất chặt chẽ với diện tích xâm lấn mô đệm thực tế trên vi thể sau phẫu thuật. Khi thành phần đặc trên phim cắt lớp vi tính vượt quá ngưỡng 5 mm, nguy cơ u đã phát triển thành ung thư biểu mô tuyến xâm lấn toàn phần tăng lên rõ rệt.
3. Sinh học phân tử và các biến đổi gen then chốt
Về mặt sinh học phân tử, MIA đại diện cho bước chuyển tiếp quyết định trong chuỗi tiến triển nhiều bước từ tổn thương tiền ung thư (tăng sản tuyến không điển hình - AAH) qua ung thư tại chỗ (AIS) rồi đến ung thư xâm lấn thực sự. Các nghiên cứu giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) đã làm sáng tỏ cảnh quan đột biến gen ở bệnh nhân MIA:
- Đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR): Là đột biến khởi phát phổ biến nhất, đặc biệt ở bệnh nhân Châu Á, nữ giới và người không hút thuốc lá (chiếm tỷ lệ từ 60% đến 80% các ca MIA). Các đột biến thường gặp nhất là mất đoạn tại exon 19 (delE746-A750) và đột biến điểm L858R tại exon 21, kích hoạt con đường tín hiệu MAPK/ERK và PI3K/Akt thúc đẩy tế bào phân chia liên tục.
- Đột biến gen KRAS: Thường gặp hơn ở quần thể người phương Tây có tiền sử hút thuốc lá (chiếm khoảng 10% đến 20%), chủ yếu tại codon 12 (G12C, G12V, G12D). Đột biến KRAS và EGFR thường mang tính chất loại trừ lẫn nhau (mutually exclusive).
- Các biến đổi phân tử khác: Tái sắp xếp gen ALK, ROS1, RET hoặc đột biến BRAF V600E xuất hiện với tần suất thấp hơn (khoảng 1% đến 5%). Ngoài ra, sự tích tụ đột biến gen ức chế khối u TP53 thường đánh dấu thời điểm u chuyển dạng từ MIA sang thể xâm lấn lan rộng.
4. Chiến lược phẫu thuật và bảo tồn nhu mô phổi
Trong lịch sử điều trị ung thư phổi, phẫu thuật cắt thùy phổi kết hợp nạo vét hạch bạch huyết vùng (lobectomy with systematic lymph node dissection) từng là tiêu chuẩn vàng duy nhất cho mọi khối u phổi ác tính giai đoạn sớm. Tuy nhiên, với việc hiểu rõ bản chất sinh học cực kỳ lành tính và không có di căn hạch của MIA, xu hướng phẫu thuật lồng ngực hiện đại đã chuyển dịch mạnh mẽ sang các phương pháp phẫu thuật bảo tồn nhu mô (sublobar resection):
- Phẫu thuật cắt phân thùy giải phẫu (Segmentectomy): Là lựa chọn ưu tiên hàng đầu đối với MIA. Bác sĩ phẫu thuật bộc lộ và cắt riêng nhánh động mạch, tĩnh mạch và phế quản phân thùy tương ứng, loại bỏ trọn vẹn tổn thương u cùng toàn bộ phân thùy phổi với diện cắt an toàn cách bờ u ít nhất 2 cm hoặc lớn hơn đường kính tối đa của khối u.
- Phẫu thuật cắt hình chêm (Wedge resection): Áp dụng cho các khối u nằm ở một phần ba ngoài ngoại vi của phổi. Phẫu thuật viên sử dụng máy dập cắt nội soi để loại bỏ tổn thương kèm một rìa nhu mô lành xung quanh, thời gian mổ ngắn và tỷ lệ biến chứng thấp.
- Nạo vét hạch: Do MIA hoàn toàn không có khả năng xâm lấn mạch bạch huyết (L0), tỷ lệ di căn hạch rốn phổi và hạch trung thất thực tế là 0%. Do đó, lấy mẫu hạch vùng (lymph node sampling) có chọn lọc được xem là đủ điều kiện đánh giá giai đoạn mà không cần nạo vét triệt để toàn bộ các trạm hạch trung thất, giúp giảm thiểu đáng kể nguy cơ tổn thương thần kinh hoành, thần kinh quặt ngược thanh quản và dò bạch huyết sau mổ.
5. Tiên lượng sống và phác đồ theo dõi sau điều trị
Kết quả từ hàng loạt nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn trên thế giới khẳng định rằng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu đạt được tiên lượng sống cực kỳ xuất sắc sau phẫu thuật triệt căn:
Tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 5 năm (5-year Disease-Free Survival - DFS) và tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm (5-year Overall Survival - OS) của bệnh nhân MIA sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn diện cắt sạch đều đạt xấp xỉ 100%. Sau phẫu thuật, bệnh nhân hoàn toàn không cần điều trị hóa trị hỗ trợ, xạ trị hay liệu pháp nhắm trúng đích do nguy cơ tái phát tại chỗ và di căn xa gần như bằng không.
Chiến lược theo dõi định kỳ sau phẫu thuật tập trung vào việc phát hiện sớm các khối u phổi nguyên phát thứ hai (second primary lung cancer), bởi vì những bệnh nhân có tổn thương dạng kính mờ đa ổ có cơ địa dễ hình thành thêm các tổn thương tân sinh độc lập khác trong nhu mô phổi còn lại. Phác đồ khuyến cáo là chụp HRCT lồng ngực liều thấp định kỳ 6 đến 12 tháng một lần trong 2 năm đầu, sau đó duy trì hàng năm để bảo vệ sức khỏe lâu dài cho người bệnh.