U nguyên bào gan (hepatoblastoma) là khối u gan ác tính nguyên phát phổ biến nhất ở trẻ em, bắt nguồn từ các tế bào mầm biểu mô gan phôi thai chưa biệt hóa hoàn toàn. Bệnh lý ác tính này chiếm khoảng 80% tổng số các trường hợp u gan nguyên phát ở trẻ nhỏ và chủ yếu được chẩn đoán ở trẻ dưới 3 tuổi. Bài viết cung cấp tổng quan toàn diện về dịch tễ học, căn sinh học phân tử, đặc điểm mô bệnh học, hệ thống phân loại giai đoạn PRETEXT, phân tầng nguy cơ và phác đồ điều trị đa mô thức hiện hành.
Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
Theo phân tích của Czauderna và cộng sự (2014), u nguyên bào gan mặc dù là một bệnh ung thư hiếm gặp trong dân số chung nhưng lại là ung thư gan thường gặp nhất ở lứa tuổi sơ sinh và nhũ nhi. Nghiên cứu dịch tễ học của Meyers và cộng sự (2017) ghi nhận tỷ lệ mắc mới hàng năm của u nguyên bào gan dao động từ 1,5 đến 1,8 ca trên 1.000.000 trẻ em tại các quốc gia phát triển.
Các nghiên cứu bệnh chứng đã xác định một số yếu tố nguy cơ và hội chứng di truyền có mối liên hệ mật thiết với sự phát sinh u nguyên bào gan:
- Cân nặng khi sinh rất thấp và sinh non: Trẻ sinh non có cân nặng khi sinh dưới 1500g có nguy cơ phát triển u nguyên bào gan cao hơn rõ rệt so với trẻ sinh đủ tháng. Mối liên quan này được cho là do sự tiếp xúc sớm với các can thiệp điều trị hồi sức sơ sinh kéo dài, thuốc gây độc tế bào gan hoặc sự phát triển chưa hoàn thiện của hệ thống chống oxy hóa tế bào gan.
- Hội chứng Beckwith-Wiedemann (BWS): Hội chứng phát triển quá mức bẩm sinh do rối loạn điều hòa các gen in vết trên nhiễm sắc thể 11p15, làm tăng nguy cơ phát triển u nguyên bào gan lên hàng trăm lần so với trẻ bình thường.
- Bệnh đa polyp tuyến gia đình (Familial Adenomatous Polyposis - FAP): Do đột biến mầm trên gen ức chế khối u APC, dẫn đến kích hoạt liên tục con đường truyền tín hiệu Wnt.
- Hội chứng Trisomy 18 (hội chứng Edwards): Trẻ mắc thể tam nhiễm sắc thể 18 cũng có tỷ lệ mắc u nguyên bào gan cao hơn đáng kể.
Cơ chế bệnh sinh và sinh học phân tử
Về phương diện sinh học phân tử, u nguyên bào gan được đặc trưng bởi sự rối loạn sâu sắc trong các con đường truyền tín hiệu phát triển phôi thai của gan. Khác với ung thư biểu mô tế bào gan ở người trưởng thành thường phát sinh trên nền viêm gan mạn tính hoặc xơ gan, u nguyên bào gan hầu như luôn xuất hiện trên một nền gan hoàn toàn bình thường.
Con đường truyền tín hiệu Wnt/beta-catenin đóng vai trò trung tâm trong quá trình sinh u. Theo công bố của López-Terrada và cộng sự (2014), đột biến hoạt hóa gen CTNNB1 (mã hóa protein beta-catenin) được phát hiện ở 70% đến 90% các trường hợp u nguyên bào gan nguyên phát. Đột biến này ngăn cản quá trình phosphoryl hóa và thoái giáng của beta-catenin bởi phức hợp APC/Axin/GSK-3beta, dẫn đến sự tích tụ beta-catenin trong bào tương và chuyển vị vào nhân tế bào. Tại nhân, beta-catenin liên kết với các yếu tố phiên mã họ TCF/LEF để kích hoạt biểu hiện của hàng loạt gen sinh ung như MYC, CCND1 (cyclin D1), thúc đẩy tế bào gốc gan tăng sinh không kiểm soát và phong tỏa quá trình biệt hóa bình thường.
Phân loại mô bệnh học
Theo Đồng thuận Quốc tế về Phân loại U gan ở trẻ em (International Pediatric Liver Tumors Consensus Classification) do López-Terrada và cộng sự (2014) công bố, u nguyên bào gan được phân chia thành các phân nhóm mô bệnh học mang ý nghĩa tiên lượng quan trọng:
| Nhóm lớn | Phân nhóm mô bệnh học | Đặc điểm cấu trúc tế bào và ý nghĩa tiên lượng |
|---|---|---|
| Biểu mô thuần túy (Entirely epithelial) | Thể thai nhi biệt hóa tốt (Pure fetal) | Gồm các tế bào gan giống tế bào gan phôi thai, xếp thành các bè mỏng, hoạt động phân bào rất thấp. Tiên lượng thuận lợi nhất, có thể chỉ cần phẫu thuật đơn thuần ở giai đoạn sớm. |
| Biểu mô thuần túy (Entirely epithelial) | Thể phôi (Embryonal) | Tế bào kém biệt hóa hơn, tỷ lệ nhân/bào tương cao, phân bào phong phú. Thường đáp ứng tốt với hóa trị liệu nhưng độ ác tính cao hơn thể thai nhi. |
| Biểu mô thuần túy (Entirely epithelial) | Thể tế bào nhỏ không biệt hóa (Small cell undifferentiated) | Tế bào nhỏ, nhân đậm sắc, mất biểu hiện INI1 (SMARCB1). Tiên lượng rất xấu, đáp ứng kém với hóa trị liệu thông thường và thường có AFP huyết thanh ban đầu thấp. |
| Biểu mô-trung mô hỗn hợp (Mixed epithelial and mesenchymal) | Có hoặc không có cấu trúc quái (Teratoid) | Chứa các thành phần trung mô như mô sụn, mô xương, cơ vân xen lẫn các tế bào biểu mô. Mức độ ác tính phụ thuộc vào thành phần biểu mô đi kèm. |
Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán
Biểu hiện lâm sàng điển hình nhất của u nguyên bào gan là khối u ổ bụng không đau hoặc bụng trướng to được cha mẹ hoặc bác sĩ nhi khoa tình cờ phát hiện. Trẻ có thể kèm theo các triệu chứng toàn thân không đặc hiệu như sốt nhẹ, mệt mỏi, sụt cân, chán ăn, thiếu máu hoặc nôn trớ do khối u chèn ép dạ dày và ruột non. Vàng da là triệu chứng hiếm gặp và chỉ xuất hiện khi khối u chèn ép đường mật chính.
Các phương tiện chẩn đoán cận lâm sàng chủ chốt bao gồm:
- Định lượng Alpha-fetoprotein (AFP) huyết thanh: AFP là dấu ấn khối u quan trọng nhất. Theo Meyers và cộng sự (2017), nồng độ AFP huyết thanh tăng cao vượt bậc ở trên 90% bệnh nhân u nguyên bào gan lúc mới chẩn đoán, thường vượt ngưỡng 100000 ng/mL. Nồng độ AFP phản ánh gánh nặng khối u và được sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị cũng như phát hiện tái phát. Đáng chú ý, nồng độ AFP ban đầu dưới 100 ng/mL là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập, thường liên quan đến phân nhóm mô bệnh học tế bào nhỏ không biệt hóa.
- Chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm Doppler màu ổ bụng là bước sàng lọc ban đầu giúp xác định vị trí khối u và dòng chảy mạch máu. Chụp cắt lớp vi tính (CT) đa dãy hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) gan có tiêm thuốc tương phản từ là tiêu chuẩn bắt buộc để đánh giá giải phẫu mạch máu gan, mối liên quan với tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch chủ dưới và phân loại giai đoạn PRETEXT. Chụp CT lồng ngực độ phân giải cao là chỉ định bắt buộc để tầm soát di căn phổi.
- Sinh thiết khối u: Được chỉ định trước khi điều trị hóa chất để xác định mô bệnh học, ngoại trừ các trường hợp khối u ở giai đoạn rất sớm có thể cắt bỏ trọn vẹn ngay từ đầu.
Hệ thống phân chia giai đoạn PRETEXT và phân tầng nguy cơ CHIC
Để chuẩn hóa việc đánh giá mức độ lan rộng của u gan trước khi tiến hành bất kỳ can thiệp điều trị nào, Nhóm Hợp tác Quốc tế về U gan ở Trẻ em (CHIC) đã xây dựng và hoàn thiện Hệ thống phân loại PRETEXT (Pre-Treatment Extent of Disease). Theo hướng dẫn cập nhật PRETEXT 2017 do Towbin và cộng sự (2018) công bố, gan được phân chia thành 4 phân khu giải phẫu độc lập: phân khu bên trái, phân khu giữa trái, phân khu trước phải và phân khu sau phải.
Các giai đoạn PRETEXT chính được xác định dựa trên số lượng phân khu gan liền kề hoàn toàn không bị khối u xâm lấn:
- PRETEXT I: Khối u chỉ khu trú ở 1 phân khu gan, còn lại 3 phân khu liền kề không có u.
- PRETEXT II: Khối u xâm lấn 1 hoặc 2 phân khu gan, còn lại 2 phân khu liền kề không có u.
- PRETEXT III: Khối u xâm lấn 2 hoặc 3 phân khu gan, chỉ còn lại 1 phân khu không có u, hoặc 2 phân khu không liền kề không có u.
- PRETEXT IV: Khối u xâm lấn toàn bộ 4 phân khu gan, không còn phân khu nào hoàn toàn sạch u.
Bên cạnh 4 giai đoạn chính, hệ thống PRETEXT 2017 còn bổ sung các yếu tố chú giải (annotation factors) nhằm mô tả chi tiết giải phẫu mạch máu và di căn (Towbin và cộng sự, 2018):
V: Xâm lấn tĩnh mạch gan chính hoặc tĩnh mạch chủ dưới.P: Xâm lấn thân chính hoặc cả hai nhánh của tĩnh mạch cửa.E: Khối u lan rộng ra ngoài bao gan sang cơ quan lân cận.F: Khối u đa ổ trong gan.R: Vỡ khối u tự phát hoặc do chấn thương trước điều trị.C: Khối u xâm lấn thùy đuôi (phân thùy I).N: Di căn hạch bạch huyết vùng cuống gan hoặc ổ bụng.M: Di căn xa ngoài gan, phổ biến nhất là di căn phổi.
Dựa trên sự kết hợp giữa giai đoạn PRETEXT, các yếu tố chú giải, độ tuổi của trẻ và nồng độ AFP ban đầu, hệ thống phân tầng nguy cơ quốc tế CHIC phân chia người bệnh thành 4 nhóm nguy cơ điều trị (Meyers và cộng sự, 2017):
- Nguy cơ rất thấp (Very low risk): Khối u PRETEXT I hoặc II được cắt bỏ hoàn toàn ngay từ đầu, có giải phẫu bệnh thể thai nhi thuần túy. Tỷ lệ sống sót không biến cố sau 3 năm đạt trên 85%.
- Nguy cơ thấp (Low risk): Khối u PRETEXT I, II hoặc III không có xâm lấn mạch máu lớn (V-, P-), AFP > 100 ng/mL, tuổi dưới 8.
- Nguy cơ trung bình (Intermediate risk): Khối u PRETEXT III có kèm yếu tố nguy cơ hoặc PRETEXT IV không có di căn xa (M-).
- Nguy cơ cao (High risk): Bệnh nhân có di căn xa (M+), hoặc nồng độ AFP ban đầu dưới 100 ng/mL, hoặc bệnh nhân từ 8 tuổi trở lên ở giai đoạn PRETEXT IV. Tỷ lệ sống sót không biến cố sau 3 năm ở nhóm nguy cơ cao có di căn giảm xuống dưới 40%.
Chiến lược điều trị đa mô thức
Điều trị u nguyên bào gan đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa phẫu thuật viên ngoại nhi, bác sĩ ung thư nhi khoa, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh. Phác đồ điều trị hiện đại là sự kết hợp giữa hóa trị liệu toàn thân và phẫu thuật triệt căn.
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2020 (ban hành kèm theo Quyết định số 3982/QĐ-BYT) và các thử nghiệm lâm sàng quốc tế như SIOPEL và COG:
Hóa trị liệu tân bổ trợ và bổ trợ
Khối u nguyên bào gan có độ nhạy cảm rất cao với các phác đồ hóa trị có chứa Cisplatin. Theo tổng quan của Czauderna và cộng sự (2014), việc sử dụng hóa trị tân bổ trợ trước phẫu thuật (như phác đồ PLADO gồm Cisplatin và Doxorubicin, hoặc phác đồ C5V gồm Cisplatin, Fluorouracil và Vincristine) giúp làm giảm kích thước khối u, tạo ranh giới rõ ràng với các cấu trúc mạch máu lân cận và tăng tỷ lệ phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn lên trên 80% ở những bệnh nhân ban đầu không thể mổ được.
Phẫu thuật cắt gan và ghép gan
Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ khối u với diện cắt sạch (R0) là điều kiện tiên quyết để đạt được sự chữa khỏi hoàn toàn. Thời điểm phẫu thuật thường được tiến hành sau 2 đến 4 đợt hóa trị tân bổ trợ khi khối u đã co nhỏ tối đa. Các phương pháp phẫu thuật bao gồm cắt gan theo phân thùy, cắt gan lớn (cắt nửa gan phải hoặc trái) hoặc cắt gan mở rộng.
Đối với các trường hợp khối u PRETEXT IV xâm lấn toàn bộ các phân khu gan hoặc xâm lấn phức tạp vào ngã ba tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ dưới không thể cắt bỏ an toàn sau hóa trị, ghép gan chỉnh hình (orthotopic liver transplantation) là biện pháp điều trị cứu vớt tiêu chuẩn mang lại cơ hội sống lâu dài cho bệnh nhi.
Tiên lượng và theo dõi lâu dài
Nhờ vào việc áp dụng các phác đồ điều trị đa mô thức dựa trên phân tầng nguy cơ chính xác, tiên lượng của u nguyên bào gan đã có bước tiến vượt bậc trong 5 thập kỷ qua. Theo Czauderna và cộng sự (2014), tỷ lệ sống sót toàn bộ sau 5 năm của bệnh nhân u nguyên bào gan đã tăng từ dưới 30% trong thập niên 1970 lên trên 75% đến 80% trong giai đoạn hiện nay.
Sau khi hoàn tất phác đồ điều trị, bệnh nhi cần được theo dõi định kỳ chặt chẽ trong ít nhất 5 năm bằng cách khám lâm sàng, định lượng nồng độ AFP huyết thanh và siêu âm gan mỗi 1 đến 3 tháng trong 2 năm đầu, sau đó giãn cách mỗi 6 tháng. Nồng độ AFP tăng liên tiếp là dấu hiệu cảnh báo sớm nhất của tình trạng tái phát khối u trước khi có thể phát hiện được trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh.