Biểu hiện của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 19 có mối tương quan với sự tiến triển của khối u và tiên lượng xấu ở ung thư tế bào gan

BMC Cancer - 2012
S. Miura1, Noboru Mitsuhashi1, Hiroaki Shimizu1, Fumio Kimura1, Hiroyuki Yoshidome1, Masayuki Otsuka1, Atsushi Kato1, Takashi Sugiyama1, Daiki Okamura1, Masaru Miyazaki1
1Department of General Surgery, Graduate School of Medicine, Chiba University, 1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba 260-0856, Japan

Tóm tắt

Tóm tắt Đặt vấn đề

Mặc dù yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 19 (FGF19) có thể thúc đẩy sự hình thành ung thư gan ở chuột, nhưng sự tham gia của nó trong ung thư tế bào gan (HCC) ở người chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng. FGF19, một thành viên của gia đình FGF, có đặc tính liên kết đặc hiệu với thụ thể FGFR4. Nghiên cứu này nhằm làm rõ vai trò của FGF19 trong sự phát triển của HCC.

 Phương pháp

Chúng tôi đã điều tra biểu hiện của FGF19 và FGFR4 ở 40 mẫu ung thư tế bào gan bằng kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược thời gian thực (RT-PCR) và nhuộm miễn dịch. Hơn nữa, chúng tôi đã xem xét sự biểu hiện và phân bố của FGF19 và FGFR4 trong 5 dòng tế bào ung thư tế bào gan (HepG2, HuH7, HLE, HLF và JHH7) bằng RT-PCR và nhuộm miễn dịch. Để kiểm tra vai trò của hệ thống FGF19/FGFR4 trong sự tiến triển của khối u, chúng tôi đã sử dụng protein FGF19 tái tổ hợp và RNA nhỏ can thiệp (siRNA) của FGF19 và FGFR4 để điều chỉnh nồng độ của chúng.

 Kết quả

Chúng tôi phát hiện rằng FGF19 được biểu hiện một cách có ý nghĩa trong HCC so với mô gan không có ung thư tương ứng (P < 0.05). Phân tích đơn biến và đa biến cho thấy biểu hiện mRNA của FGF19 trong khối u là một yếu tố tiên lượng độc lập cho khả năng sống sót tổng thể và khả năng sống sót không có bệnh. Hơn nữa, chúng tôi nhận thấy rằng protein FGF19 tái tổ hợp có thể làm tăng khả năng sinh sản (P < 0.01, n = 12) và khả năng xâm lấn (P < 0.01, n = 6) của các dòng tế bào ung thư tế bào gan và ức chế apoptosis của chúng (P < 0.01, n = 12). Ngược lại, việc giảm biểu hiện của FGF19 và FGFR4 bằng siRNA đã làm giảm đáng kể khả năng sinh sản và tăng apoptosis ở tế bào JHH7 (P < 0.01, n = 12). Nồng độ FGF19 trong huyết thanh của bệnh nhân HCC hậu phẫu thấp hơn đáng kể so với nồng độ trước phẫu thuật (P < 0.01, n = 29).

 Kết luận

FGF19 đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của HCC. Việc nhắm đến sự ức chế FGF19 là một chiến lược điều trị tiềm năng hấp dẫn cho HCC.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Parkin DM: Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol. 2001, 2: 533-543. 10.1016/S1470-2045(01)00486-7.

Carr BI: Hepatocellular carcinoma: current management and future trends. Gastroenterology. 2004, 127: S218-S224. 10.1053/j.gastro.2004.09.036.

Bruix J, Sherman M: Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005, 42: 1208-1236. 10.1002/hep.20933.

El-Serag HB, Rudolph KL: Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007, 132: 2557-2576. 10.1053/j.gastro.2007.04.061.

Chen YJ, Yeh SH, Chen JT, et al: Chromosomal changes and clonality relationship between primary and recurrent hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2000, 119: 431-440. 10.1053/gast.2000.9373.

Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al: Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003, 38: 200-207.

Itoh N, Ornitz DM: Evolution of the Fgf and Fgfr gene families. Trends Genet. 2004, 20: 563-569. 10.1016/j.tig.2004.08.007.

Eswarakumar VP, Lax I, Schlessinger J: Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2005, 16: 139-149. 10.1016/j.cytogfr.2005.01.001.

Schlessinger J: Common and distinct elements in cellular signaling via EGF and FGF receptors. Science. 2004, 306: 1506-1507. 10.1126/science.1105396.

Richelda R, Ronchetti D, Baldini L, et al: A novel chromosomal translocation t(4, 14)(p16.3, q32) in multiple myeloma involves the fibroblast growth-factor receptor 3 gene. Blood. 1997, 90: 4062-4070.

Zaharieva BM, Simon R, Diener PA, et al: High-throughput tissue microarray analysis of 11q13 gene amplification (CCND1, FGF3, FGF4, EMS1) in urinary bladder cancer. J Pathol. 2003, 201: 603-608. 10.1002/path.1481.

Xiao S, Nalabolu SR, Aster JC, et al: FGFR1 is fused with a novel zinc-finger gene, ZNF198, in the t(8, 13) leukaemia/lymphoma syndrome. Nat Genet. 1998, 18: 84-87. 10.1038/ng0198-84.

Shimokawa T, Furukawa Y, Sakai M, et al: Involvement of the FGF18 gene in colorectal carcinogenesis, as a novel downstream target of the beta-catenin/T-cell factor complex. Cancer Res. 2003, 63: 6116-6120.

Ruohola JK, Viitanen TP, Valve EM, et al: Enhanced invasion and tumor growth of fibroblast growth factor 8b-overexpressing MCF-7 human breast cancer cells. Cancer Res. 2001, 61: 4229-4237.

Gowardhan B, Douglas DA, Mathers ME, et al: Evaluation of the fibroblast growth factor system as a potential target for therapy in human prostate cancer. Br J Cancer. 2005, 92: 320-327.

McLeskey SW, Ding IY, Lippman ME, et al: MDA-MB-134 breast carcinoma cells overexpress fibroblast growth factor (FGF) receptors and are growth-inhibited by FGF ligands. Cancer Res. 1994, 54: 523-530.

Streit S, Bange J, Fichtner A, et al: Involvement of the FGFR4 Arg388 allele in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer. 2004, 111: 213-217. 10.1002/ijc.20204.

Qian ZR, Sano T, Asa SL, et al: Cytoplasmic expression of fibroblast growth factor receptor-4 in human pituitary adenomas: relation to tumor type, size, proliferation, and invasiveness. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89: 1904-1911. 10.1210/jc.2003-031489.

Bange J, Prechtl D, Cheburkin Y, et al: Cancer progression and tumor cell motility are associated with the FGFR4 Arg(388) allele. Cancer Res. 2002, 62: 840-847.

Wang J, Stockton DW, Ittmann M: The fibroblast growth factor receptor-4 Arg388 allele is associated with prostate cancer initiation and progression. Clin Cancer Res. 2004, 10: 6169-6178. 10.1158/1078-0432.CCR-04-0408.

Spinola M, Leoni V, Pignatiello C, et al: Functional FGFR4 Gly388Arg polymorphism predicts prognosis in lung adenocarcinoma patients. J Clin Oncol. 2005, 23: 7307-7311. 10.1200/JCO.2005.17.350.

Ornitz DM, Itoh N: Fibroblast growth factors. Genome Biol. 2001, 2: REVIEWS3005-

Harmer NJ, Pellegrini L, Chirgadze D, et al: The crystal structure of fibroblast growth factor (FGF) 19 reveals novel features of the FGF family and offers a structural basis for its unusual receptor affinity. Biochemistry. 2004, 43: 629-640. 10.1021/bi035320k.

Ornitz DM, Xu J, Colvin JS, et al: Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. J Biol Chem. 1996, 271: 15292-15297. 10.1074/jbc.271.25.15292.

Holt JA, Luo G, Billin AN, et al: Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis. Genes Dev. 2003, 17: 1581-1591. 10.1101/gad.1083503.

Fu L, John LM, Adams SH, et al: Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes. Endocrinology. 2004, 145: 2594-2603. 10.1210/en.2003-1671.

Nicholes K, Guillet S, Tomlinson E, et al: Mouse model of hepatocellular carcinoma: ectopic expression of fibroblast growth factor 19 in skeletal muscle of transgenic mice. Am J Pathol. 2002, 160: 2295-2307. 10.1016/S0002-9440(10)61177-7.

Desnoyers LR, Pai R, Ferrando RE, et al: Targeting FGF19 inhibits tumor growth in colon cancer xenograft and FGF19 transgenic hepatocellular carcinoma models. Oncogene. 2008, 27: 85-97. 10.1038/sj.onc.1210623.

Ho HK, Pok S, Streit S, et al: Fibroblast growth factor receptor 4 regulates proliferation, anti-apoptosis and alpha-fetoprotein secretion during hepatocellular carcinoma progression and represents a potential target for therapeutic intervention. J Hepatol. 2009, 50: 118-127. 10.1016/j.jhep.2008.08.015.

Arii S, Okamoto E, Imamura M: Registries in Japan: current status of hepatocellular carcinoma in Japan. Liver Cancer Study Group of Japan. Semin Surg Oncol. 1996, 12: 204-211. 10.1002/(SICI)1098-2388(199605/06)12:3<204::AID-SSU11>3.0.CO;2-X.

Diaz D, Fabre I, Daujat M, et al: Omeprazole is an aryl hydrocarbon-like inducer of human hepatic cytochrome P450. Gastroenterology. 1990, 99: 737-747.

Mitsuhashi N, Shimizu H, Ohtsuka M, et al: Angiopoietins and Tie-2 expression in angiogenesis and proliferation of human hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2003, 37: 1105-1113. 10.1053/jhep.2003.50204.

Li K, Lin SY, Brunicardi FC, et al: Use of RNA interference to target cyclin E-overexpressing hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2003, 63: 3593-3597.

Duxbury MS, Matros E, Ito H, et al: Systemic siRNA-mediated gene silencing: a new approach to targeted therapy of cancer. Ann Surg. 2004, 240: 667-674. discussion 675-666

Cho-Rok J, Yoo J, Jang YJ, et al: Adenovirus-mediated transfer of siRNA against PTTG1 inhibits liver cancer cell growth in vitro and in vivo. Hepatology. 2006, 43: 1042-1052. 10.1002/hep.21137.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Cancer

Thông tin tác giả