Methotrexat là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Methotrexat

Methotrexat (MTX) là một chất ức chế folate tổng hợp, thuộc nhóm thuốc kháng chuyển hóa (antimetabolite). Công dụng chính của MTX bao gồm điều trị các loại ung thư (như bạch cầu cấp, ung thư vú, ung thư phổi không tế bào nhỏ), các bệnh tự miễn (viêm khớp dạng thấp, vảy nến nặng, bệnh Crohn) và một số chỉ định sản phụ khoa (thai ngoài tử cung, phá thai y khoa). MTX hoạt động bằng cách can thiệp vào con đường tổng hợp nucleotide, làm ngưng trệ quá trình nhân đôi DNA và phân chia tế bào.

Trong lâm sàng, MTX được sử dụng ở nhiều mức liều khác nhau tùy theo chỉ định: liều cao (1–5 g/m²) trong điều trị ung thư với phối hợp leucovorin rescue để giảm độc tính; liều trung bình hoặc liều thấp (7,5–25 mg/tuần) cho bệnh tự miễn; liều đơn 50 mg/m² tiêm bắp cho thai ngoài tử cung. Đây là thuốc kê toa phải theo dõi chặt chẽ do tiềm ẩn nguy cơ độc tính nghiêm trọng.

Đặc tính sinh học của MTX:

• Chất ức chế cạnh tranh với folic acid tại enzym dihydrofolate reductase (DHFR).
• Tích lũy dưới dạng polyglutamate trong tế bào, kéo dài tác dụng ức chế enzym.
• Thải trừ chủ yếu qua thận, yêu cầu đánh giá chức năng thận trước và trong điều trị.

Cấu trúc hóa học và công thức

Methotrexat là dẫn xuất pteridin có cấu trúc tương tự folic acid, gồm một vòng pteridin gắn liền với khung aminobenzoyl và chuỗi glutamate. Công thức phân tử của MTX là $C_{20}H_{22}N_{8}O_{5}$, khối lượng phân tử 454,4 g/mol.

Phân tử MTX có các thành phần đặc trưng:

• Vòng pteridin: trung tâm phản ứng, tương tác với vị trí hoạt động của DHFR.
• Aminobenzoyl: gắn kết ổ enzyme, tăng tính chọn lọc với DHFR.
• Glutamate: cho phép MTX được chuyển thành polyglutamate, tăng tích lũy và kéo dài thời gian bán hủy nội bào.

Thông số	Giá trị
Công thức phân tử	C20H22N8O5
Khối lượng phân tử	454,4 g/mol
Điểm nóng chảy	159–161 °C
Độ hòa tan	≈10 mg/mL trong nước

Cơ chế tác dụng

Methotrexat ức chế enzym dihydrofolate reductase (DHFR), ngăn chặn quá trình chuyển dihydrofolate (DHF) thành tetrahydrofolate (THF). THF là đồng yếu tố cần thiết cho tổng hợp thymidylate và purine, từ đó gián đoạn sản xuất DNA, RNA và protein trong tế bào tăng sinh nhanh.

Cơ chế chính:

1. Ức chế cạnh tranh: MTX cạnh tranh với folate tại vị trí gắn ATP của DHFR, giảm nồng độ THF.
2. Giảm tổng hợp nucleotide: thiếu THF dẫn đến giảm thymidylate synthase và purine synthase hoạt động.
3. Kích hoạt apoptosis: tế bào ung thư không thể sửa chữa ADN, dẫn đến chết theo chương trình.

Hình ảnh chuyển hóa:

$\text{DHF} \xrightarrow{\text{DHFR}} \text{THF} \quad\longrightarrow\quad \text{Thymidylate, Purine synthesis}$

Dược động học và dược lực học

Hấp thu: MTX đường uống có sinh khả dụng 60–70 %, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) sau 1–2 giờ. Ở liều cao truyền tĩnh mạch, nồng độ huyết tương nhanh chóng đạt mức điều trị.

Phân bố và gắn kết: MTX gắn ~50 % với protein huyết tương, phân bố rộng trong dịch ngoại bào và mô có tốc độ phân bố nhanh trong gan, thận, khối u. MTX polyglutamate nội bào giữ nồng độ hiệu quả kéo dài.

Thông số	Giá trị
Sinh khả dụng	60–70 %
Thời gian đạt Cmax	1–2 giờ (uống)
Thời gian bán thải	2–10 giờ (đa pha)
Gắn protein	≈50 %
Thải trừ	80 % qua thận, 20 % phân

Chuyển hóa: MTX được O-demethyl hóa và chuyển thành các chất không hoạt tính qua gan. Thải trừ: chủ yếu qua bài tiết glomerular, cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận để tránh tích lũy và độc tính.

Chỉ định lâm sàng

Methotrexat (MTX) được chỉ định trong nhiều lĩnh vực y khoa:

• Ung thư: bạch cầu lympho cấp, ung thư vú giai đoạn tiến xa, ung thư phổi không tế bào nhỏ, sarcoma tế bào mầm. Ở liều cao (>500 mg/m²), MTX phối hợp leucovorin rescue trở thành phác đồ chuẩn trong hóa trị đa loại khối u Sackstein et al., 2018.
• Bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, vảy nến nặng, bệnh Crohn và lupus ban đỏ hệ thống. Liều MTX thấp (7,5–25 mg/tuần) giúp giảm viêm khớp, cải thiện chức năng vận động.
• Sản phụ khoa: điều trị thai ngoài tử cung tại vòi trứng, hỗ trợ phá thai y khoa. Liều đơn 50 mg/m² tiêm bắp cho hiệu quả cao, tỉ lệ thành công >90 % ACOG, 2020.
• Trị liệu sinh tổng hợp: các thử nghiệm kết hợp MTX với liệu pháp đích hoặc miễn dịch đang được nghiên cứu trong ung thư đại trực tràng và ung thư gan nguyên phát.

Liều dùng và cách dùng

Liều MTX thay đổi theo chỉ định, cân nặng và chức năng cơ quan:

Chỉ định	Liều khởi đầu	Đường dùng	Tần suất
Ung thư bạch cầu cấp	1–5 g/m²	Truyền tĩnh mạch	Mỗi 14–21 ngày
Viêm khớp dạng thấp	7,5–15 mg	Uống hoặc tiêm dưới da	1 lần/tuần
Thai ngoài tử cung	50 mg/m²	Tiêm bắp	Liều đơn

Ở bệnh nhân suy thận (eGFR <60 mL/min/1,73 m²), cần giảm liều 50 % hoặc kéo dài khoảng cách giữa các liều để tránh tích lũy độc tính. Ở suy gan nặng, cân nhắc giảm 25–50 % và theo dõi chức năng gan chặt chẽ FDA Label.

Tác dụng không mong muốn

MTX có biên độ điều trị hẹp và liên quan nhiều độc tính, cần theo dõi và phòng ngừa:

• Huyết học: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu; có thể dẫn đến nhiễm trùng nặng.
• Tiêu hóa: viêm miệng, loét miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm ruột.
• Gan: tăng men gan, xơ gan; hiếm gặp suy gan cấp.
• Thận: suy thận cấp do kết tủa MTX trong ống thận, đặc biệt khi mất nước hoặc pH nước tiểu thấp.
• Hô hấp: xơ phổi, viêm phổi kẽ hiếm gặp nhưng nguy hiểm.
• Da: ban đỏ, rụng tóc, độc da nắng.

Giải độc và rescue therapy

Sau liều MTX cao (>500 mg/m²), cần thực hiện leucovorin rescue để hạn chế độc tính lên tủy và niêm mạc:

• Leucovorin (folinic acid) 15–25 mg truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ, bắt đầu 24 giờ sau khi kết thúc MTX truyền.
• Tiếp tục đến khi nồng độ MTX huyết thanh <0,1 μM. Theo dõi nồng độ MTX qua xét nghiệm định lượng huyết thanh.

Hydrat hóa và kiềm hóa nước tiểu (NaHCO₃ truyền) giúp tăng độ hòa tan MTX và ngăn kết tủa trong ống thận, giảm nguy cơ suy thận cấp.

Tương tác thuốc

MTX tương tác với nhiều thuốc có thể gây tăng độc tính hoặc giảm hiệu quả:

• NSAIDs, salicylates: giảm thanh thải MTX, tăng nguy cơ độc tính huyết học và thận PubMed.
• Sulfonamides, penicillins: cạnh tranh bài tiết qua ống thận, tăng nồng độ MTX.
• Trimethoprim: cũng ức chế DHFR, gia tăng tác dụng ức chế folate và độc tính.
• Probenecid: giảm thải MTX, kéo dài thời gian bán hủy.

Theo dõi và an toàn

Trước và trong điều trị MTX, cần thực hiện các xét nghiệm sau:

• Công thức máu và phân tích huyết học (trước mỗi liều hoặc hàng tuần với liều thấp).
• Chức năng gan (AST, ALT, bilirubin) và thận (Creatinine, eGFR) mỗi 1–2 tháng, hoặc thường xuyên hơn sau liều cao.
• Định lượng nồng độ MTX huyết thanh sau 24, 48 và 72 giờ đối với liều cao để điều chỉnh leucovorin và hydrat hóa.

Khuyến cáo uống nhiều nước (>2 L/ngày) và tránh giảm thể tích tuần hoàn để ngăn kết tủa MTX tại ống thận.

Nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Các hướng nghiên cứu MTX hiện nay tập trung vào:

• Hệ vận chuyển nano liposomal hoặc polymer để tăng đích khối u, giảm phát tán toàn thân và độc tính ngoại vi PubMed.
• Kết hợp MTX với kháng thể đơn dòng (ADC) nhắm CD19, CD20 trong bạch cầu lympho cấp để tăng chọn lọc và giảm liều MTX.
• Sử dụng MTX trong các mô hình điều trị phối hợp miễn dịch (checkpoint inhibitors) để tận dụng ưu thế ức chế miễn dịch và chống tăng sinh khối u.

Tài liệu tham khảo

1. Sackstein P., et al. (2018). Pharmacology of Methotrexate. Journal of Clinical Pharmacology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30015276
2. American College of Obstetricians and Gynecologists (2020). Medical Management of Ectopic Pregnancy. https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/practice-bulletin/articles/2020/06/medical-management-of-ectopic-pregnancy
3. FDA. Methotrexate Injection Label. https://www.fda.gov/media/71359/download
4. PubMed. Interaction between NSAIDs and Methotrexate. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10711626
5. Weinblatt M.E., et al. (2013). Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatism. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248316