Lymphoma tế bào B lớn lan tỏa (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) là một thể u lympho ác tính không Hodgkin dòng tế bào B tiến triển nhanh, đặc trưng bởi sự tăng sinh mất kiểm soát của các tế bào lympho B có kích thước lớn và làm biến dạng hoàn toàn cấu trúc vi thể của hạch bạch huyết hoặc mô ngoài hạch. Đây là dạng bệnh ác tính thuộc hệ tạo huyết có mức độ không đồng nhất cao về mặt hình thái học, di truyền học và đáp ứng điều trị lâm sàng. Bài viết trình bày chi tiết về dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, phân loại phân tử, phương pháp chẩn đoán mô bệnh học và các phác đồ điều trị cập nhật.
Dịch tễ học và bản chất sinh học
Theo tổng quan của Sehn và Salles (2021), u lympho tế bào B lớn lan tỏa là dạng u lympho phổ biến nhất, chiếm khoảng 25% đến 30% tổng số ca u lympho không Hodgkin ở các nước phương Tây và có thể chiếm tỷ lệ lên đến 35% đến 40% tại nhiều quốc gia châu Á. Bệnh có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi nhưng tần suất mắc tăng dần theo độ tuổi, với độ tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán thường nằm trong khoảng 65 tuổi.
Về mặt bản chất tế bào học, tổn thương bắt nguồn từ các tế bào lympho B trưởng thành đã trải qua quá trình biệt hóa ở trung tâm mầm của hạch bạch huyết. Trong quá trình trưởng thành bình thường, tế bào B trải qua hiện tượng siêu đột biến soma (somatic hypermutation) và tái tổ hợp chuyển lớp kháng thể (class switch recombination) để tạo ra các kháng thể có ái lực cao. Tuy nhiên, các sai sót tái tổ hợp di truyền hoặc tổn thương DNA không được sửa chữa trong giai đoạn này có thể dẫn đến kích hoạt các gen sinh ung (oncogenes) và làm bất hoạt các gen ức chế khối u, thúc đẩy quá trình chuyển dạng ác tính.
Phân loại mô bệnh học và phân nhóm phân tử
Mô bệnh học kinh điển của u lympho tế bào B lớn lan tỏa cho thấy hình ảnh các tế bào u kích thước lớn (đường kính nhân lớn hơn gấp đôi nhân tế bào lympho nhỏ bình thường hoặc tương đương kích thước nhân tế bào mô bào) phát triển lan tỏa làm xóa bỏ cấu trúc xoang hạch và nang lympho. Các biến thể tế bào học chính bao gồm thể nguyên bào trung tâm (centroblastic), thể nguyên bào miễn dịch (immunoblastic) và thể thoái sản (anaplastic).
Phân loại theo tế bào nguồn gốc (Cell-of-Origin)
Kỹ thuật lập hồ sơ biểu hiện gen (gene expression profiling) đã phân chia bệnh thành hai phân nhóm phân tử chính dựa trên tế bào nguồn gốc:
- Phân nhóm giống tế bào B tâm mầm (Germinal Center B-cell-like, GCB): Có nguồn gốc từ tế bào B tâm mầm, thường mang các biến đổi di truyền như chuyển đoạn t(14;18) liên quan đến gen BCL2 hoặc đột biến gen EZH2. Nhóm này thường có tiên lượng điều trị thuận lợi hơn khi điều trị bằng hóa miễn dịch tiêu chuẩn.
- Phân nhóm giống tế bào B hoạt hóa (Activated B-cell-like, ABC): Có nguồn gốc từ tế bào B sau tâm mầm đang trong quá trình biệt hóa thành tương bào, đặc trưng bởi sự kích hoạt liên tục của con đường truyền tín hiệu NF-kappaB thông qua các đột biến ở gen MYD88 và CD79B. Nhóm ABC thường có tiên lượng kém hơn khi áp dụng các phác đồ hóa trị truyền thống.
Thuật toán hóa mô miễn dịch Hans
Do kỹ thuật lập hồ sơ biểu hiện gen đòi hỏi chi phí cao và mô tươi đông lạnh, thuật toán hóa mô miễn dịch do Hans và cộng sự (2004) đề xuất đã được áp dụng rộng rãi trên các mẫu mô đúc khối paraffin cố định formalin. Thuật toán này sử dụng ba dấu ấn hóa mô miễn dịch chính gồm CD10, BCL6 và MUM1 với ngưỡng dương tính được xác định khi có từ 30% diện tích tế bào u bắt màu:
- Nếu tế bào u dương tính với CD10 (CD10 ≥ 30%), trường hợp đó được phân loại là nhóm GCB.
- Nếu tế bào u âm tính với CD10 (CD10 < 30%) nhưng âm tính với BCL6 (BCL6 < 30%), trường hợp đó được xếp vào nhóm non-GCB.
- Nếu tế bào u âm tính với CD10 nhưng dương tính với BCL6 (BCL6 ≥ 30%), việc phân loại sẽ phụ thuộc vào dấu ấn MUM1: nếu MUM1 âm tính (< 30%) thì xếp vào nhóm GCB, còn nếu MUM1 dương tính (≥ 30%) thì xếp vào nhóm non-GCB.
Cập nhật phân loại theo WHO 2022
Theo bản phân loại các khối u hệ tạo huyết và lympho của Tổ chức Y tế Thế giới ấn bản thứ 5 (Alaggio và cs., 2022), nhóm bệnh này được định danh chi tiết nhằm tối ưu hóa chiến lược điều trị cá thể hóa. Bản phân loại định danh phân thể u lympho tế bào B lớn lan tỏa không đặc hiệu (DLBCL, NOS) là nhóm thực thể lớn nhất, đồng thời tách riêng nhóm u lympho tế bào B độ mô học cao (High-grade B-cell lymphoma, HGBL) có tái sắp xếp gen MYC và BCL2 thành một thực thể bệnh học độc lập do tính chất xâm lấn rất mạnh và đáp ứng kém với phác đồ chuẩn.
Biểu hiện lâm sàng và quy trình chẩn đoán
Bệnh nhân thường đến khám vì xuất hiện một hoặc nhiều hạch to tiến triển nhanh, mật độ chắc, không đau, ranh giới rõ hoặc dính thành chùm, phổ biến nhất ở vùng cổ, nách và bẹn. Khoảng 30% đến 40% trường hợp có biểu hiện tổn thương nguyên phát hoặc thứ phát tại các vị trí ngoài hạch như đường tiêu hóa (dạ dày, ruột non), hệ thần kinh trung ương, xương, tinh hoàn hoặc da.
Bên cạnh tổn thương tại chỗ, bệnh nhân có thể xuất hiện nhóm triệu chứng toàn thân (triệu chứng B) bao gồm:
- Sốt kéo dài trên 38 độ C không rõ nguyên nhân nhiễm trùng.
- Đổ mồ hôi ban đêm ướt đẫm kéo dài.
- Sụt cân không chủ ý trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
Quy trình chẩn đoán xác định và phân giai đoạn
Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu được Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 1514/QĐ-BYT năm 2020, quy trình chẩn đoán và đánh giá bệnh bao gồm các bước bắt buộc sau:
- Sinh thiết hạch mở hoặc sinh thiết mô tổn thương: Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Sinh thiết kim lõi hoặc sinh thiết mở lấy trọn hạch được ưu tiên nhằm bảo tồn cấu trúc mô học; kỹ thuật chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) không đủ để chẩn đoán xác định thể mô bệnh học.
- Nhuộm hóa mô miễn dịch: Đánh giá các dấu ấn dòng tế bào B (CD20, CD19, CD79a, PAX5), các dấu ấn phân loại phân tử (CD10, BCL6, MUM1, BCL2, MYC) và chỉ số phân bào Ki-67 (thường rất cao, dao động từ 70% đến trên 90%).
- Chẩn đoán hình ảnh và phân giai đoạn: Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron kết hợp cắt lớp vi tính (PET/CT) toàn thân bằng 18F-FDG là phương tiện tiêu chuẩn để xác định giai đoạn theo hệ thống phân loại Ann Arbor sửa đổi (giai đoạn I đến IV) và đánh giá tổn thương ngoài hạch.
- Đánh giá tủy xương và dịch não tủy: Sinh thiết tủy xương hoặc phân tích tế bào học dòng chảy dịch não tủy ở các bệnh nhân có nguy cơ cao xâm lấn hệ thần kinh trung ương.
Chiến lược điều trị và tiến bộ lâm sàng
Chiến lược điều trị bệnh u lympho tế bào B lớn lan tỏa phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, phân tầng nguy cơ theo thang điểm tiên lượng quốc tế (IPI) và tình trạng sức khỏe tổng thể của người bệnh.
Điều trị ban đầu (hàng một)
Phác đồ hóa miễn dịch R-CHOP kết hợp kháng thể đơn dòng kháng CD20 (Rituximab) cùng bốn thuốc hóa chất gồm Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine và Prednisone là phác đồ tiêu chuẩn hàng một suốt hơn hai thập kỷ qua. Trong thử nghiệm kinh điển LNH-98.5 trên 399 bệnh nhân cao tuổi từ 60 đến 80 tuổi do Coiffier và cộng sự (2002) công bố, việc bổ sung Rituximab vào phác đồ CHOP đã nâng tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm từ 57% ở nhóm CHOP đơn thuần lên 70% ở nhóm R-CHOP với ý nghĩa thống kê rõ rệt (P = 0,007).
Trong nỗ lực nâng cao hiệu quả điều trị hàng một cho các bệnh nhân có nguy cơ trung bình và cao, thử nghiệm lâm sàng pha 3 POLARIX trên 879 bệnh nhân do Tilly và cộng sự (2022) thực hiện đã đánh giá phác đồ Pola-R-CHP (thay thế vincristine bằng phức hợp kháng thể - thuốc gắn độc chất polatuzumab vedotin kháng CD79b). Kết quả cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) sau 2 năm đạt 76,7% ở nhóm Pola-R-CHP so với 70,2% ở nhóm R-CHOP tiêu chuẩn (tỷ số nguy cơ HR = 0,73; khoảng tin cậy 95%: 0,57-0,95; P = 0,02).
Điều trị tái phát và kháng trị (hàng hai trở đi)
Đối với khoảng 30% đến 40% bệnh nhân tái phát hoặc không đáp ứng với phác đồ hàng một, các lựa chọn điều trị bao gồm:
- Hóa trị cứu vãn và ghép tế bào gốc tự thân: Áp dụng cho các bệnh nhân trẻ tuổi, thể trạng tốt đáp ứng với phác đồ hóa trị cứu vãn bậc hai (như R-DHAP, R-ICE hoặc R-GDP), sau đó tiến hành hóa trị liều cao diệt tủy và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân để củng cố lui bệnh.
- Liệu pháp tế bào CAR-T: Liệu pháp tế bào lympho T mang thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptor T-cell) tái lập trình tế bào miễn dịch của chính người bệnh để nhận diện và tiêu diệt kháng nguyên CD19 trên tế bào u. Thử nghiệm then chốt ZUMA-1 do Neelapu và cộng sự (2017) công bố trên 101 bệnh nhân u lympho tế bào B lớn kháng trị điều trị bằng axicabtagene ciloleucel đã ghi nhận tỷ lệ đáp ứng khách quan đạt 82% và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 54%.
- Kháng thể đặc hiệu kép và các thuốc nhắm trúng đích mới: Các kháng thể lưỡng đặc hiệu gắn đồng thời vào CD20 trên tế bào u và CD3 trên tế bào lympho T (như epcoritamab, glofitamab) đang mở ra hướng điều trị đầy triển vọng cho những bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc hoặc thất bại sau liệu pháp CAR-T.
So sánh các phân nhóm phân tử chính
Bảng dưới đây tóm tắt các đặc điểm sinh học, kiểu hình hóa mô miễn dịch và tiên lượng giữa các phân nhóm phân tử chính của u lympho tế bào B lớn lan tỏa:
| Phân nhóm phân tử | Dấu ấn hóa mô miễn dịch chính | Đặc điểm di truyền then chốt | Tiên lượng khi dùng R-CHOP |
|---|---|---|---|
| Nhóm giống tế bào B tâm mầm (GCB) | CD10(+) hoặc BCL6(+) kết hợp MUM1(-) | Chuyển đoạn t(14;18) (BCL2), đột biến EZH2 | Thuận lợi (tỷ lệ sống thêm 5 năm cao hơn) |
| Nhóm không thuộc tâm mầm / hoạt hóa (non-GCB / ABC) | CD10(-) kết hợp MUM1(+) | Đột biến kích hoạt MYD88, CD79B, dòng thác tín hiệu NF-kappaB | Kém hơn so với phân nhóm GCB |
| U lympho tế bào B độ mô học cao (HGBL với MYC và BCL2) | Biểu hiện mạnh đồng thời MYC và BCL2 | Tái sắp xếp đồng thời gen MYC và gen BCL2 | Rất kém, kháng hóa trị tiêu chuẩn |
Hạn chế điều trị và các thách thức khoa học
Mặc dù đa số bệnh nhân có thể đạt được lui bệnh hoàn toàn sau phác đồ R-CHOP ban đầu, khoảng một phần ba số ca bệnh vẫn đối mặt với nguy cơ kháng thuốc nguyên phát hoặc tái phát sớm trong vòng 12 đến 24 tháng đầu sau điều trị. Những bệnh nhân tái phát sớm thường có tiên lượng rất nặng và khó đạt được đáp ứng lâu dài với hóa trị cứu vãn truyền thống.
Bên cạnh đó, các phác đồ điều trị liều cao và các liệu pháp miễn dịch tiên tiến tiềm ẩn nhiều nguy cơ độc tính nghiêm trọng:
- Độc tính tim mạch muộn do tích lũy liều anthracycline (doxorubicin) trong phác đồ R-CHOP, đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ chức năng thất trái trước và trong suốt quá trình điều trị.
- Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và hội chứng độc thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS) khi sử dụng liệu pháp CAR-T hoặc kháng thể lưỡng đặc hiệu, đòi hỏi các đơn vị điều trị chuyên sâu và phác đồ can thiệp kịp thời bằng thuốc ức chế thụ thể IL-6 (tocilizumab) hoặc corticoid liều cao.
- Gánh nặng chi phí y tế và khả năng tiếp cận kỹ thuật: Tại các quốc gia đang phát triển như Việt Nam, việc triển khai rộng rãi các xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) để phân nhóm nguy cơ sâu cũng như áp dụng liệu pháp CAR-T vẫn còn gặp nhiều rào cản về hạ tầng kỹ thuật và khả năng chi trả của hệ thống bảo hiểm y tế.