Khối u rhabdoid (tiếng Anh: Rhabdoid tumor hoặc Malignant Rhabdoid Tumor, viết tắt là MRT) là một nhóm bệnh lý tân sinh ác tính hiếm gặp nhưng tiến triển cực kỳ nhanh và hung hãn, xảy ra chủ yếu ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tuổi. Về mặt sinh học phân tử và bệnh học di truyền, khối u rhabdoid được định danh đặc trưng bởi sự mất chức năng hoàn toàn của gen ức chế khối u SMARCB1 (còn gọi là INI1 hoặc hSNF5) nằm trên nhiễm sắc thể 22q11.2, dẫn đến sự gián đoạn cơ chế tái cấu trúc chất nhiễm sắc trong nhân tế bào.
Bệnh nguyên học và cơ chế sinh học phân tử của gen SMARCB1
Khối u rhabdoid được ghi nhận lần đầu tiên vào năm 1978 bởi hai nhà bệnh học nhi khoa Beckwith và Palmer như một dạng tổn thương thận ác tính có hình thái tế bào tương tự tế bào cơ vân (rhabdomyoblast) nhưng không biểu hiện sự biệt hóa cơ thực sự. Các công trình nghiên cứu sau đó đã chứng minh đây là một thực thể bệnh học độc lập hoàn toàn khác biệt với u nguyên bào thận (u Wilms).
Căn nguyên phân tử trung tâm của bệnh là đột biến bất hoạt cả hai alen (biallelic inactivation) của gen SMARCB1 (SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1) hoặc trong dưới 2% trường hợp hiếm gặp là đột biến gen SMARCA4 (BRG1). Đột biến này có thể xảy ra do mất đoạn nhiễm sắc thể 22q11.2, đột biến điểm vô nghĩa (nonsense mutation), đột biến lệch khung đọc mã (frameshift mutation), hoặc chuyển đoạn gây mất chức năng hoàn toàn của protein.
Cơ chế rối loạn ngoại di truyền qua phức hệ SWI/SNF
Protein SMARCB1/INI1 là một tiểu đơn vị cấu trúc lõi không thể thiếu của phức hệ tái cấu trúc chất nhiễm sắc SWI/SNF (BAF complex) phụ thuộc ATP ở người. Trong tế bào bình thường, phức hệ SWI/SNF có nhiệm vụ trượt và nới lỏng các cuộn nucleosome để mở rộng cấu trúc chất nhiễm sắc (euchromatin), cho phép các yếu tố phiên mã tiếp cận các gen biệt hóa tế bào và kiểm soát chu kỳ tế bào.
Khi thiếu vắng protein SMARCB1, phức hệ SWI/SNF bị mất chức năng, tạo điều kiện cho phức hệ ức chế đối kháng Polycomb 2 (PRC2) hoạt động áp đảo mà không bị kiểm soát. Enzyme histone methyltransferase EZH2 thuộc phức hệ PRC2 tiến hành trimethyl hóa quá mức lysine 27 trên histone H3 (H3K27me3), đóng chặt cấu trúc chất nhiễm sắc tại các vùng khởi động của hàng loạt gen ức chế tăng sinh và gen biệt hóa tế bào (như gen ức chế chu kỳ tế bào p16INK4a / CDKN2A), thúc đẩy tế bào duy trì trạng thái tế bào gốc phôi thai bất tử và phân chia mất kiểm soát.
Phân loại khối u rhabdoid theo vị trí giải phẫu
Khối u rhabdoid có thể phát sinh ở hầu hết mọi cơ quan trong cơ thể nhưng được phân chia thành ba nhóm bệnh cảnh lâm sàng chính:
| Nhóm khối u | Vị trí giải phẫu chủ yếu | Đặc điểm lâm sàng và dịch tễ học |
|---|---|---|
| U quái không điển hình dạng vân (AT/RT) | Hệ thần kinh trung ương (tiểu não, thân não, góc cầu tiểu não hoặc bán cầu đại não). | Chiếm khoảng 50% tổng số ca bệnh rhabdoid ở trẻ em; là u não ác tính nguyên phát phổ biến nhất ở trẻ dưới 1 tuổi; biểu hiện tăng áp lực nội sọ, đầu to nhanh, nôn ói và co giật. |
| Khối u rhabdoid ác tính ở thận (MRTK) | Nhu mô thận (thường chỉ xuất hiện ở một bên thận). | Chiếm khoảng 30% trường hợp; thường biểu hiện dưới dạng khối u bụng lớn sờ thấy được, tiểu máu đại thể, tăng huyết áp thứ phát và sốt kéo dài không rõ nguyên nhân. |
| Khối u rhabdoid ngoài thận (eMRT) | Mô mềm sâu ở cổ, trung thất, gan, khoang sau phúc mạc, chi và khung chậu. | Chiếm khoảng 20% trường hợp; khối u mô mềm phát triển nhanh chóng mặt, xâm lấn sớm vào các cơ quan lân cận và di căn hạch bạch huyết. |
Phân nhóm biểu sinh phân tử của u não AT/RT
Nghiên cứu mang tính bước ngoặt của Johann và cộng sự (2016) trên tạp chí Cancer Cell đã chứng minh rằng dù có cùng một đột biến mất gen SMARCB1, u não AT/RT thực chất bao gồm ba phân nhóm biểu sinh (epigenetic subgroups) riêng biệt với đặc điểm cảnh quan tăng cường (enhancer landscape) và tiên lượng lâm sàng khác nhau:
| Phân nhóm biểu sinh | Dấu ấn phân tử và vị trí ưu thế | Đặc điểm lâm sàng và tiên lượng |
|---|---|---|
| ATRT-TYR | Biểu hiện quá mức enzyme Tyrosinase (TYR), thụ thể OTX2 và MITF; thường xuất hiện ở hố sau và tiểu não. | Thường gặp ở trẻ rất nhỏ dưới 1 tuổi; có xu hướng khu trú hơn và đáp ứng điều trị hóa chất tương đối tốt hơn các nhóm khác. |
| ATRT-SHH | Kích hoạt con đường tín hiệu Sonic Hedgehog (SHH) với sự biểu hiện tăng cao của GLI2, MYCN; xuất hiện ở cả trên lều và dưới lều não. | Gặp ở trẻ từ 1 đến 3 tuổi; mức độ ác tính trung bình, có thể hưởng lợi từ các thuốc ức chế con đường SHH nhắm đích. |
| ATRT-MYC | Kích hoạt mạnh mẽ gen sinh ung MYC và thụ thể HOX; phân bố chủ yếu ở bán cầu đại não trên lều hoặc tủy sống. | Thường gặp ở trẻ lớn hơn; có tỷ lệ di căn dịch não tủy (leptomeningeal dissemination) rất cao và tiên lượng sống thêm xấu nhất. |
Đặc điểm mô bệnh học và chẩn đoán hóa mô miễn dịch
Dưới kính hiển vi quang học khi nhuộm hematoxylin và eosin (H&E), các khối u rhabdoid thể hiện cấu trúc tế bào học rất đặc trưng:
- Hình thái tế bào dạng vân (Rhabdoid cells): Tế bào có kích thước trung bình đến lớn, hình cầu hoặc đa giác đứng rời rạc hoặc xếp thành dải lỏng lẻo. Bào tương rộng, bắt màu ưa axit (eosinophilic) đậm đà.
- Thể vùi bào tương dạng cầu (Cytoplasmic inclusions): Điểm đặc trưng nhất là sự hiện diện của các khối thể vùi tròn đặc quánh nằm cạnh nhân trong bào tương, được cấu tạo từ các búi sợi trung gian vimentin xoắn kết tụ lại.
- Nhân tế bào lệch tâm: Nhân hình cầu bị thể vùi bào tương đẩy dạt ra một phía rìa tế bào; màng nhân dày; chất nhiễm sắc thô và luôn chứa một hạch nhân (nucleolus) kích thước lớn, bắt màu đỏ nổi bật như mắt cú.
Tiêu chuẩn vàng hóa mô miễn dịch (Mất biểu hiện protein INI1)
Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry, IHC) kháng thể kháng INI1/SMARCB1 (như dòng kháng thể BAF47) là tiêu chuẩn chẩn đoán quyết định bắt buộc:
Các tế bào u rhabdoid thể hiện sự mất hoàn toàn biểu hiện bắt màu nâu của protein INI1 trong nhân (nuclear negativity), trong khi các tế bào nội mô mạch máu, tế bào lympho xâm nhập và tế bào mô đệm bình thường nằm xen kẽ vẫn bắt màu nâu đậm trong nhân (đóng vai trò đối chứng nội tại dương tính hợp lệ). Nếu tế bào u vẫn dương tính với INI1 nhưng có kiểu hình dạng vân, cần thực hiện nhuộm kháng thể BRG1/SMARCA4 để tìm kiếm biến thể đột biến gen SMARCA4.
Chẩn đoán phân biệt khối u rhabdoid
Do hình thái tế bào ác tính không biệt hóa cao độ, khối u rhabdoid dễ bị nhầm lẫn trên lâm sàng với nhiều loại khối u tế bào tròn nhỏ ác tính ở trẻ em:
| Bệnh lý cần phân biệt | Vị trí thường gặp | Đặc điểm phân biệt chính về hóa mô miễn dịch và di truyền |
|---|---|---|
| U nguyên bào thận (Wilms tumor) | Thận | Dương tính mạnh với INI1; dương tính với WT1; có cấu trúc ba thành phần (biểu mô, mô mầm, mô đệm). |
| U nguyên bào tủy (Medulloblastoma) | Tiểu não | Dương tính mạnh với INI1; dương tính với Synaptophysin; tế bào nhỏ nhân kiềm tính, ít bào tương. |
| U sarcom cơ vân (Rhabdomyosarcoma) | Mô mềm, đầu cổ, đường niệu dục | Dương tính mạnh với INI1; dương tính đặc hiệu với Myogenin và MyoD1; có thể mang chuyển đoạn gen PAX3-FOXO1. |
| U nguyên bào thần kinh (Neuroblastoma) | Tuyến thượng thận, chuỗi hạch giao cảm | Dương tính mạnh với INI1; dương tính với Chromogranin A; tăng tiết catecholamine trong nước tiểu. |
Hội chứng dễ mắc khối u rhabdoid (RTPS) và tư vấn di truyền
Khoảng 25% đến 35% trẻ em mắc khối u rhabdoid mang đột biến dòng mầm dị hợp tử di truyền (germline mutation) của gen SMARCB1 (gọi là Hội chứng Dễ mắc Khối u Rhabdoid loại 1 – RTPS1) hoặc gen SMARCA4 (RTPS2). Đột biến dòng mầm có thể được di truyền từ bố mẹ mang đột biến không triệu chứng (do độ thấm không hoàn toàn) hoặc phát sinh mới (de novo) trong quá trình tạo giao tử.
Bệnh nhân mắc hội chứng RTPS có nguy cơ rất cao xuất hiện nhiều khối u rhabdoid đồng thời ở các vị trí giải phẫu khác nhau (ví dụ: vừa có u não AT/RT vừa có u thận MRTK) và khởi phát bệnh ở độ tuổi rất nhỏ (thường dưới 6 tháng tuổi). Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán mắc khối u rhabdoid đều được khuyến cáo làm xét nghiệm giải trình tự gen di truyền từ mẫu máu ngoại vi và tư vấn di truyền cho toàn bộ các thành viên trực hệ trong gia đình.
Chiến lược điều trị đa mô thức và triển vọng đích phân tử
Do tính chất xâm lấn cục bộ hung hãn và tốc độ di căn sớm qua đường máu (đặc biệt di căn phổi và não), việc điều trị khối u rhabdoid đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa tích cực:
- Phẫu thuật triệt căn: Phẫu thuật cắt bỏ tối đa khối u nguyên phát an toàn về mặt giải phẫu là bước can thiệp tiên quyết để giảm tải khối lượng u và cải thiện thời gian sống thêm.
- Hóa trị liệu liều cao phối hợp: Sử dụng các phác đồ đa hóa chất liều cao bao gồm các tác nhân alkyl hóa (ifosfamide, cyclophosphamide), thuốc ức chế topoisomerase (etoposide, doxorubicin), muối bạch kim (carboplatin, cisplatin) kết hợp với hóa trị liều cao củng cố có ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cứu vãn.
- Xạ trị nhắm đích: Xạ trị proton hoặc xạ trị điều biến liều (IMRT) đóng vai trò then chốt trong việc kiểm soát tại chỗ đối với u não AT/RT, tuy nhiên cần cân nhắc kỹ lưỡng tác động tổn thương phát triển thần kinh ở trẻ nhũ nhi dưới 12 tháng tuổi.
- Liệu pháp nhắm trúng đích ngoại di truyền: Thuốc ức chế chọn lọc enzyme EZH2 (như Tazemetostat – phân tử nhỏ đường uống) đã được FDA phê duyệt theo diện ưu tiên cho các khối u mất biểu hiện INI1/SMARCB1, giúp đảo ngược trạng thái methyl hóa bất thường của chromatin và tái kích hoạt các gen ức chế khối u tự nhiên. Bên cạnh đó, các thử nghiệm lâm sàng phối hợp thuốc ức chế CDK4/6 (như ribociclib) và thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 đang mở ra nhiều hy vọng cải thiện tiên lượng cho bệnh nhi mắc bệnh lý hiểm nghèo này.