Hdac6 là gì? Các công bố khoa học về Hdac6

Các đột biến trong parkin, một ligase ubiquitin, gây ra bệnh Parkinson gia đình khởi phát sớm (AR-JP). Cách thức mà parkin ức chế bệnh Parkinson vẫn chưa được biết đến. Gần đây, parkin đã được chứng minh là thúc đẩy sự làm sạch các ti thể bị tổn thương thông qua quá trình tự thực bào được gọi là mitophagy. Ở đây, chúng tôi cho thấy rằng parkin thúc đẩy mitophagy bằng cách xúc tác quá trình ubiquitination ti thể, từ đó thu hút các thành phần tự thực bào có khả năng liên kết ubiquitin, HDAC6 và p62, dẫn đến sự làm sạch ti thể. Trong quá trình này, các tập hợp ti thể gần nhân với dạng tương tự như aggresome do sự tích tụ protein được hình thành. Việc hình thành các cấu trúc "mito-aggresome" này yêu cầu sự vận chuyển phụ thuộc vào motor vi ống và là cần thiết cho mitophagy hiệu quả. Quan trọng là, chúng tôi chỉ ra rằng các đột biến gây bệnh AR-JP trong parkin bị thiếu hụt khả năng hỗ trợ mitophagy do các khiếm khuyết khác nhau ở sự nhận diện, vận chuyển hoặc ubiquitination của các ti thể bị tổn thương, do đó gợi ý rằng các khiếm khuyết trong mitophagy liên quan đến sự phát triển của bệnh Parkinson. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng các ti thể bị tổn thương và các tập hợp protein được xử lý bởi cơ chế tự thực bào chọn lọc ubiquitin chung có liên kết với con đường aggresome, do đó xác định cơ sở cơ chế cho sự phổ biến của các thực thể độc hại này trong bệnh Parkinson.

Một phần thiết yếu trong phản ứng tế bào đối với stress môi trường là sự ức chế dịch mã có thể đảo ngược, diễn ra trong các cấu trúc tế bào chất động học gọi là hạt stress (SGs). Chúng tôi đã phát hiện ra rằng HDAC6, một deacetylase tế bào chất có tác dụng lên tubulin và HSP90 và cũng liên kết với các protein đã được ubiquitin hóa với ái lực cao, là một thành phần SG mới quan trọng. Chúng tôi phát hiện rằng HDAC6 tương tác với một protein SG khác, G3BP (protein liên kết miền SH3 kích hoạt Ras-GTPase), và định vị ở SG dưới mọi điều kiện stress được thử nghiệm. Chúng tôi cho thấy rằng việc ức chế bằng dược lý hoặc cắt bỏ gen của HDAC6 sẽ làm mất đi quá trình hình thành SG. Đáng chú ý, chúng tôi đã phát hiện rằng miền liên kết ubiquitin của HDAC6 là thiết yếu và SG có biểu hiện mạnh mẽ dành cho ubiquitin. Hơn nữa, sự phá hủy các mảng vi ống hoặc suy giảm các protein vận động cũng ngăn cản sự hình thành của SG. Những phát hiện này xác định HDAC6 là một thành phần trung tâm của phản ứng với stress, và gợi ý rằng nó điều hòa quá trình hình thành SG bằng cách trung gian hóa chuyển động của các thành phần SG riêng lẻ dọc theo vi ống.

Một cơ chế phòng thủ tế bào chống lại những tác động có hại của việc tích tụ protein bị gập sai bằng cách phát động một phản ứng stress. Deacetylase chất xuất hiện trong tế bào HDAC6 (deacetylase histone 6) trước đây đã được chứng minh là một yếu tố then chốt trong phản ứng này bằng cách phối hợp việc làm sạch các tập hợp protein thông qua việc hình thành aggresome và phân hủy tự thực bào. Ở đây, lần đầu tiên, chúng tôi chứng minh rằng HDAC6 có liên quan đến một phản ứng quan trọng khác của tế bào đối với sự tích tụ của các tập hợp protein bị ubiquitin hóa, và làm sáng tỏ cơ sở phân tử của nó. Thực tế, dữ liệu của chúng tôi cho thấy HDAC6 cảm nhận các tập hợp tế bào bị ubiquitin hóa và do đó kích thích sự biểu hiện của các protein chaperone chính của tế bào bằng cách kích hoạt sự phân giải của phức hợp ức chế HDAC6/HSF1 (yếu tố sốc nhiệt 1)/HSP90 (protein sốc nhiệt 90) và một sự kích hoạt HSF1 tiếp theo. Do đó, HDAC6 hiện lên như một bộ điều chỉnh tổng thể của phản ứng bảo vệ tế bào đối với việc hình thành các tập hợp protein có độc tính.

Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển nhanh chóng do mất chọn lọc các nơron vận động (MNs). Các đột biến trong gen hòa nhập sarcoma (FUS) có thể gây ra cả ALS khởi phát ở tuổi thiếu niên và khởi phát muộn. Chúng tôi đã tạo ra và xác định các tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSCs) từ bệnh nhân ALS có các đột biến FUS khác nhau, cũng như từ các đối chứng khỏe mạnh. Các nơron vận động lấy từ bệnh nhân thể hiện đặc điểm bệnh lý FUS điển hình trong bào tương, giảm tính hưng phấn, cũng như các khiếm khuyết trong vận chuyển trục diễn tiến. Các khiếm khuyết trong vận chuyển trục được cứu chữa thông qua việc chỉnh sửa di truyền bằng CRISPR/Cas9 đối với đột biến FUS trong các iPSCs lấy từ bệnh nhân. Hơn nữa, những khiếm khuyết này được tái tạo bằng cách biểu hiện FUS đột biến trong các tế bào gốc phôi người (hESCs), trong khi việc giảm biểu hiện FUS nội sinh không có tác động, xác nhận rằng những thay đổi bệnh lý này phụ thuộc vào FUS đột biến. Sự ức chế dược lý cũng như sự làm im lặng di truyền của histone deacetylase 6 (HDAC6) làm tăng acetyl hóa α-tubulin, sự chồng chéo giữa mạng lưới nội chất (ER) và ty thể, và khôi phục các khiếm khuyết trong vận chuyển trục ở các nơron vận động lấy từ bệnh nhân.

Các chất ức chế histone deacetylase (HDAC) đã được chứng minh là có lợi trong các mô hình động vật của các bệnh thoái hóa thần kinh. Kết quả này chủ yếu liên quan đến sự điều chỉnh biểu sinh do HDAC gây ra, đặc biệt là những HDAC thuộc loại I, thông qua quá trình khử acetyl hóa nhiễm sắc thể. Tuy nhiên, các cơ chế khác có thể góp phần vào hiệu ứng bảo vệ thần kinh của các chất ức chế HDAC, vì mỗi HDAC có thể thể hiện chức năng cụ thể khác nhau trong các chuỗi thoái hóa thần kinh. Ví dụ, HDAC6 là một ví dụ mà vai trò của nó trong thoái hóa thần kinh vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn cho đến nay. Chiến lược được áp dụng trong các liệu pháp điều trị đầy hứa hẹn nhằm mục tiêu vào HDAC6 vẫn còn gây tranh cãi. Các chất ức chế cụ thể có tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách tăng cường mức độ acetyl của α-tubulin, giúp cải thiện quá trình vận chuyển trục thần kinh, vốn thường bị suy yếu trong các rối loạn thoái hóa thần kinh. Mặt khác, việc kích thích HDAC6 lý thuyết sẽ góp phần vào sự phân hủy các tập hợp protein đặc trưng cho nhiều rối loạn thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Alzheimer, Parkinson và Huntington. Bài tổng quan này mô tả vai trò cụ thể của HDAC6 so với các HDAC khác trong bối cảnh thoái hóa thần kinh, bằng cách thu thập các kết quả in silico, in vitro và in vivo liên quan đến sự ức chế và/hoặc giảm biểu hiện của HDAC6 và các HDAC khác. Hơn nữa, cấu trúc, chức năng, vị trí tế bào phụ cũng như mức độ biểu hiện của HDAC6 trong các khu vực của não được xem xét và so sánh với các isoform HDAC khác. Trong các bệnh thoái hóa thần kinh khác nhau, các cơ chế ẩn sau sự tương tác của HDAC6 với các protein khác dường như là một phương pháp đầy hứa hẹn trong việc hiểu rõ hơn về sự điều chỉnh hoạt động của HDAC6.