Các đột biến gây bệnh trong Parkin làm suy giảm khả năng ubiquitination ti thể, sự tích tụ và quá trình mitophagy phụ thuộc HDAC6
Tóm tắt
Các đột biến trong parkin, một ligase ubiquitin, gây ra bệnh Parkinson gia đình khởi phát sớm (AR-JP). Cách thức mà parkin ức chế bệnh Parkinson vẫn chưa được biết đến. Gần đây, parkin đã được chứng minh là thúc đẩy sự làm sạch các ti thể bị tổn thương thông qua quá trình tự thực bào được gọi là mitophagy. Ở đây, chúng tôi cho thấy rằng parkin thúc đẩy mitophagy bằng cách xúc tác quá trình ubiquitination ti thể, từ đó thu hút các thành phần tự thực bào có khả năng liên kết ubiquitin, HDAC6 và p62, dẫn đến sự làm sạch ti thể. Trong quá trình này, các tập hợp ti thể gần nhân với dạng tương tự như aggresome do sự tích tụ protein được hình thành. Việc hình thành các cấu trúc "mito-aggresome" này yêu cầu sự vận chuyển phụ thuộc vào motor vi ống và là cần thiết cho mitophagy hiệu quả. Quan trọng là, chúng tôi chỉ ra rằng các đột biến gây bệnh AR-JP trong parkin bị thiếu hụt khả năng hỗ trợ mitophagy do các khiếm khuyết khác nhau ở sự nhận diện, vận chuyển hoặc ubiquitination của các ti thể bị tổn thương, do đó gợi ý rằng các khiếm khuyết trong mitophagy liên quan đến sự phát triển của bệnh Parkinson. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng các ti thể bị tổn thương và các tập hợp protein được xử lý bởi cơ chế tự thực bào chọn lọc ubiquitin chung có liên kết với con đường aggresome, do đó xác định cơ sở cơ chế cho sự phổ biến của các thực thể độc hại này trong bệnh Parkinson.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Abou-Sleiman, 2006, Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease, Nat. Rev. Neurosci., 7, 207, 10.1038/nrn1868
Chung, 2001, Parkin ubiquitinates the alpha-synuclein-interacting protein, synphilin-1: implications for Lewy-body formation in Parkinson disease, Nat. Med., 7, 1144, 10.1038/nm1001-1144
Iwata, 2005, HDAC6 and microtubules are required for autophagic degradation of aggregated huntingtin, J. Biol. Chem., 280, 40282, 10.1074/jbc.M508786200
Johnston, 2002, Cytoplasmic dynein/dynactin mediates the assembly of aggresomes, Cell Motil. Cytoskeleton., 53, 26, 10.1002/cm.10057
Kawaguchi, 2003, The deacetylase HDAC6 regulates aggresome formation and cell viability in response to misfolded protein stress, Cell., 115, 727, 10.1016/S0092-8674(03)00939-5
Lee, 2004, Merlin, a tumor suppressor, interacts with transactivation-responsive RNA-binding protein and inhibits its oncogenic activity, J. Biol. Chem., 279, 30265, 10.1074/jbc.M312083200
Lee, 2010, HDAC6 controls autophagosome maturation essential for ubiquitin-selective quality-control autophagy, EMBO J., 29, 969, 10.1038/emboj.2009.405
Lim, 2005, Parkin mediates nonclassical, proteasomal-independent ubiquitination of synphilin-1: implications for Lewy body formation, J. Neurosci., 25, 2002, 10.1523/JNEUROSCI.4474-04.2005
Lücking, 2000, Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene, N. Engl. J. Med., 342, 1560, 10.1056/NEJM200005253422103
McNaught, 2002, Aggresome-related biogenesis of Lewy bodies, Eur. J. Neurosci., 16, 2136, 10.1046/j.1460-9568.2002.02301.x
Mizushima, 2008, Autophagy fights disease through cellular self-digestion, Nature., 451, 1069, 10.1038/nature06639
Narendra, 2008, Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy, J. Cell Biol., 183, 795, 10.1083/jcb.200809125
Olzmann, 2007, Parkin-mediated K63-linked polyubiquitination targets misfolded DJ-1 to aggresomes via binding to HDAC6, J. Cell Biol., 178, 1025, 10.1083/jcb.200611128
Pandey, 2007, HDAC6 at the intersection of autophagy, the ubiquitin-proteasome system and neurodegeneration, Autophagy., 3, 643, 10.4161/auto.5050
Pankiv, 2007, p62/SQSTM1 binds directly to Atg8/LC3 to facilitate degradation of ubiquitinated protein aggregates by autophagy, J. Biol. Chem., 282, 24131, 10.1074/jbc.M702824200
Schwer, 2002, The human silent information regulator (Sir)2 homologue hSIRT3 is a mitochondrial nicotinamide adenine dinucleotide-dependent deacetylase, J. Cell Biol., 158, 647, 10.1083/jcb.200205057
Shimura, 2000, Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitin-protein ligase, Nat. Genet., 25, 302, 10.1038/77060
Sriram, 2005, Familial-associated mutations differentially disrupt the solubility, localization, binding and ubiquitination properties of parkin, Hum. Mol. Genet., 14, 2571, 10.1093/hmg/ddi292
Vives-Bauza, 2010, PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 107, 378, 10.1073/pnas.0911187107
Wang, 2005, Alterations in the solubility and intracellular localization of parkin by several familial Parkinson's disease-linked point mutations, J. Neurochem., 93, 422, 10.1111/j.1471-4159.2005.03023.x