Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu theo phác đồ HLH-2004 gồm những yếu tố nào?

Chẩn đoán xác định khi có đột biến gen liên quan HLH hoặc thỏa mãn ít nhất 5 trong 8 tiêu chuẩn: sốt cao kéo dài, lách to, giảm từ 2 dòng tế bào máu trở lên, tăng triglycerid máu hoặc giảm fibrinogen máu, hiện tượng thực bào máu trong tủy xương/lách/hạch, giảm hoặc mất hoạt tính tế bào NK, tăng ferritin máu cực cao (> 500 µg/L) và tăng thụ thể IL-2 hòa tan (sCD25).

Ferritin huyết thanh có giá trị chẩn đoán và tiên lượng ra sao trong HLH?

Ferritin tăng vọt (> 3.000 - 10.000 µg/L) có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao cho HLH, phản ánh mức độ hoạt hóa đại thực bào cực độ và liên quan trực tiếp đến nguy cơ tử vong nếu không can thiệp hạ cytokine kịp thời.

Phác đồ điều trị tấn công ban đầu đối với hội chứng thực bào máu gồm những thuốc nào?

Phác đồ chuẩn theo khuyến cáo quốc tế gồm phối hợp thuốc ức chế miễn dịch etoposide (VP-16) và dexamethasone liều cao nhằm tiêu diệt chọn lọc tế bào T quá mẫn, phối hợp cyclosporine A và điều trị đích (kháng thể kháng IFN-γ emapalumab) trong các trường hợp kháng trị.

Hội chứng thực bào máu là gì? Các công bố khoa học về Hội chứng thực bào máu

Hội chứng thực bào máu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)) là hội chứng đáp ứng viêm toàn thân ác tính đe dọa tính mạng, gây ra bởi sự mất kiểm soát điều hòa miễn dịch dẫn tới hoạt hóa dữ dội các tế bào lympho T độc (CD8+) và đại thực bào, phóng thích bão cytokine (IFN-γ, TNF-α, IL-6) và gây tổn thương đa cơ quan.

Phân loại và nguyên nhân bệnh sinh học

Hội chứng thực bào máu (HLH) không phải là một bệnh đơn lẻ mà là một hội chứng lâm sàng - huyết học cấp tính đặc trưng bởi sự rối loạn chức năng miễn dịch nghiêm trọng. Dựa trên căn nguyên di truyền, HLH được phân loại thành hai thể bệnh chính:

Hội chứng thực bào máu tiên phát (HLH di truyền / bẩm sinh): Thường khởi phát ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 1 tuổi, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Thể bệnh này xuất phát từ các đột biến gen mã hóa cho các protein chịu trách nhiệm hình thành, vận chuyển và giải phóng các hạt độc tế bào (cytotoxic granules). Các đột biến phổ biến nhất gồm: gen PRF1 (mã hóa perforin gây HLH týp 2), gen UNC13D (mã hóa Munc13-4 gây HLH týp 3), gen STX11 (mã hóa syntaxin 11 gây HLH týp 4) và STXBP2 (mã hóa Munc18-2 gây HLH týp 5). Ngoài ra, HLH tiên phát còn liên quan đến các hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh như hội chứng Griscelli týp 2 (đột biến RAB27A), hội chứng Chédiak-Higashi (đột biến LYST) và hội chứng tăng sinh lympho liên kết NST X (XLP).
Hội chứng thực bào máu thứ phát (HLH mắc phải): Xảy ra ở mọi lứa tuổi do các yếu tố kích hoạt miễn dịch mạnh mẽ từ bên ngoài trên nền cơ địa suy giảm miễn dịch nhẹ hoặc không có đột biến gen rõ ràng. Ba nhóm nguyên nhân kích hoạt hàng đầu gồm:
- Nhiễm trùng: Đặc biệt là nhiễm virus Epstein-Barr (EBV-HLH chiếm tỷ lệ cao nhất và tiên lượng rất nặng nề), Cytomegalovirus (CMV), virus cúm, HIV, vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) và ký sinh trùng Leishmania.
- Bệnh lý ác tính (Malignancy-associated HLH): Phổ biến nhất là các ung thư hạch bạch huyết tế bào T hoặc tế bào giết tự nhiên (T/NK cell lymphoma) và bệnh bạch cầu cấp.
- Bệnh tự miễn / tự viêm (Hội chứng hoạt hóa đại thực bào - Macrophage Activation Syndrome / MAS): Gặp phổ biến nhất trong bệnh viêm khớp vô căn thiếu niên thể hệ thống (sJIA), bệnh Still ở người lớn và lupus ban đỏ hệ thống (SLE).

Cơ chế bệnh sinh bão cytokine và tổn thương mô

Trong điều kiện sinh lý bình thường, khi tế bào nhiễm virus hoặc tế bào bất thường xuất hiện, tế bào lympho T độc (CD8+) và tế bào giết tự nhiên (NK cells) sẽ nhận diện kháng nguyên, áp sát tế bào đích và phóng thích các túi chứa perforin và granzyme. Perforin đục các lỗ thủng trên màng tế bào đích, cho phép granzyme xâm nhập kích hoạt con đường tự chết caspase, tiêu diệt tế bào đích và đồng thời phát tín hiệu kết thúc phản ứng miễn dịch.

Trong hội chứng HLH, do khiếm khuyết di truyền hoặc kiệt quệ chức năng, tế bào NK và tế bào T độc mất hoàn toàn khả năng tiêu diệt tế bào đích (cytotoxicity impairment). Do không thể loại bỏ được kháng nguyên kích hoạt, các tế bào T độc tiếp tục nhân lên ồ ạt và tiết ra một lượng khổng lồ interferon-gamma (IFN-γ). Nồng độ IFN-γ tăng vọt trong tuần hoàn kích hoạt mãnh liệt các đại thực bào mô (histiocytes) trên toàn cơ thể.

Đại thực bào bị kích hoạt liên tục biến thành 'cỗ máy sát thủ' phóng thích hàng loạt các cytokine tiền viêm khác như TNF-α, Interleukin-1 beta (IL-1β), IL-6, IL-12 và IL-18, tạo thành một cơn bão cytokine (cytokine storm) hủy hoại cơ thể:

Các đại thực bào mô di chuyển ồ ạt vào tủy xương, lách, gan và hạch bạch huyết, bắt đầu thực hiện hành vi thực bào máu (hemophagocytosis) - nuốt chửng và tiêu hóa chính các hồng cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu của cơ thể.
TNF-α và IL-1 ức chế sự sinh máu tại tủy xương và kích hoạt lipoprotein lipase nội mô gây tăng triglycerid máu nặng nề.
Cơn bão cytokine gây viêm nội mô mạch máu lan tỏa, dẫn tới thoát mạch huyết tương, rối loạn đông máu nội mạch rải rác (DIC), hoại tử tế bào gan cấp tính, suy thận cấp, hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) và suy đa tạng dẫn tới tử vong nhanh chóng.

Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng và xét nghiệm chuyên sâu

Do triệu chứng ban đầu thường rất giống nhiễm trùng huyết nặng hoặc suy gan cấp, việc chẩn đoán HLH thường bị chậm trễ. Tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế HLH-2004 của Hội Mô bào Quốc tế (Histiocyte Society) là công cụ nền tảng được áp dụng trên toàn thế giới:

Chẩn đoán HLH được thiết lập khi thỏa mãn tiêu chuẩn di truyền (xác định có đột biến gen liên quan đến HLH) HOẶC thỏa mãn ít nhất 5 trong số 8 tiêu chí lâm sàng và cận lâm sàng sau đây:

Sốt cao kéo dài: Sốt liên tục không rõ nguyên nhân trên 38,5 độ C kéo dài trên 7 ngày không đáp ứng với kháng sinh phổ rộng thông thường.
Lách to: Lách to sờ thấy dưới bờ sườn từ 3 cm trở lên trên lâm sàng hoặc trên siêu âm.
Giảm các dòng tế bào máu ngoại vi: Giảm từ 2 trong số 3 dòng tế bào máu ngoại vi trở lên: Hemoglobin < 90 g/L (ở trẻ sơ sinh < 100 g/L); Tiểu cầu < 100 x 10^9/L; Bạch cầu trung tính < 1,0 x 10^9/L.
Tăng triglycerid máu và/hoặc giảm fibrinogen máu: Nồng độ triglycerid máu lúc đói ≥ 3,0 mmol/L (hoặc ≥ 265 mg/dL); Nồng độ fibrinogen huyết tương ≤ 1,5 g/L.
Hiện tượng thực bào tế bào máu: Bằng chứng các đại thực bào đang thực bào hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu trong tủy xương, lách hoặc hạch bạch huyết (không có bằng chứng của bệnh ác tính tại chỗ). Cần lưu ý hiện tượng này có thể không xuất hiện trong tủy đồ ban đầu mà chỉ thấy ở các lần chọc hút tủy lặp lại sau đó.
Giảm hoặc mất hoàn toàn hoạt tính tế bào giết tự nhiên (NK cell activity): Đánh giá bằng xét nghiệm độc tế bào phóng thích crom phóng xạ (51Cr release assay) hoặc đo biểu hiện CD107a.
Tăng ferritin huyết thanh cực cao: Nồng độ ferritin máu ≥ 500 µg/L. Đặc biệt, mức ferritin tăng vọt trên 3.000 đến 10.000 µg/L có độ nhạy trên 90% và độ đặc hiệu trên 96% để định hướng chẩn đoán khẩn cấp HLH.
Tăng thụ thể Interleukin-2 hòa tan (sCD25 / sIL-2R): Nồng độ sCD25 huyết thanh ≥ 2.400 U/mL (hoặc cao hơn hai lần độ lệch chuẩn của giá trị tham chiếu phòng xét nghiệm), phản ánh mức độ hoạt hóa cực độ của tế bào lympho T.

Phác đồ điều trị miễn dịch và ghép tế bào gốc tạo máu

HLH là một cấp cứu nội khoa và huyết học tối khẩn cấp; trì hoãn điều trị có thể dẫn tới tử vong trong vòng vài tuần do suy đa phủ tạng hoặc xuất huyết ồ ạt. Chiến lược điều trị gồm hai giai đoạn chính:

Liệu pháp tấn công ức chế miễn dịch (Induction therapy):
Phác đồ chuẩn quốc tế HLH-94/2004 bao gồm sự phối hợp giữa hai thuốc chủ đạo:
- Etoposide (VP-16): Thuốc ức chế men topoisomerase II có độc tính tế bào chọn lọc cao đối với tế bào lympho T hoạt hóa và đại thực bào, ngăn chặn sản xuất cytokine và chặn đứng phản ứng viêm hủy hoại. Liều lượng dùng 2 lần/tuần trong 2 tuần đầu, sau đó giảm xuống 1 lần/tuần.
- Dexamethasone: Corticosteroid liều cao có khả năng tan trong lipid và vượt qua hàng rào máu não rất tốt để kiểm soát tổn thương thần kinh trung ương, dùng liều bắt đầu 10 mg/m2 diện tích da/ngày và giảm liều dần trong 8 tuần.
- Cyclosporine A: Thuốc ức chế calcineurin ngăn chặn sự phiên mã của IL-2, được bổ sung từ tuần điều trị thứ 9 hoặc sớm hơn để duy trì kiểm soát miễn dịch.
Các liệu pháp sinh học nhắm đích mới:
Trong các trường hợp HLH kháng trị hoặc tái phát, các thuốc sinh học trúng đích đã chứng minh hiệu quả ngoạn mục: Emapalumab (kháng thể đơn dòng gắn và trung hòa trực tiếp interferon-gamma, đã được FDA phê chuẩn điều trị HLH nguyên phát); Anakinra (thuốc ức chế thụ thể IL-1, là lựa chọn hàng đầu cho thể MAS trong bệnh tự miễn); và Ruxolitinib (thuốc ức chế con đường tín hiệu JAK1/JAK2, chặn đứng dòng thác cytokine nội bào). Đối với thể EBV-HLH, kháng thể đơn dòng kháng CD20 (Rituximab) được chỉ định sớm để tiêu diệt các tế bào lympho B nhiễm virus EBV.
Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (Allogeneic HSCT):
Đối với bệnh nhân HLH tiên phát (có đột biến gen) hoặc các trường hợp HLH thứ phát tái phát nặng nề, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài là giải pháp duy nhất có thể chữa khỏi bệnh hoàn toàn bằng cách thay thế hệ thống miễn dịch khiếm khuyết bằng tế bào gốc lành mạnh từ người hiến tặng phù hợp HLA.