Gefitinib là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Gefitinib là thuốc ức chế tyrosine kinase chọn lọc của thụ thể EGFR, ngăn cản quá trình tự phosphoryl hóa và ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK/ERK. Thuốc được dùng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến EGFR (exon 19 del, L858R), liều uống 250 mg/ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính.

Định nghĩa Gefitinib

Gefitinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase chọn lọc của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), thuộc nhóm điều hòa tín hiệu tế bào nhắm vào đột biến trên EGFR. Gefitinib được tổng hợp nhằm ngăn chặn sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến khung exon 19 hoặc L858R trên exon 21 của gen EGFR.

Dưới tác động điều trị, Gefitinib cố định vào vị trí gắn ATP ở miền kinase nội bào của EGFR, ức chế quá trình tự phosphoryl hóa và ngăn chặn chuỗi tín hiệu PI3K/AKT và RAS/RAF/MEK/ERK. Kết quả là ức chế quá trình phân chia tế bào ác tính, giảm khả năng di căn và khối u thoái triển theo thời gian điều trị NCI.

Trong lâm sàng, Gefitinib được phân phối dưới dạng viên nén 250 mg, dùng đường uống, với sinh khả dụng cao và tác dụng toàn thân. Thuốc được FDA chấp thuận năm 2003 dưới tên thương mại Iressa® cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR, sau đó mở rộng chỉ định cho nhiều quần thể ung thư mới.

Cơ chế tác dụng

Gefitinib ức chế cạnh tranh với ATP tại vị trí hợp tác của tyrosine kinase trên EGFR, ngăn cản quá trình phosphoryl hóa tyrosine nội bào. Việc ức chế này làm gián đoạn tín hiệu nội bào, giảm biểu hiện gen thúc đẩy tăng sinh, di căn và sinh mạch khối u.

Các đường truyền tín hiệu chính bị ảnh hưởng:

  • PI3K/AKT: giảm hoạt hóa AKT, làm tăng apoptosis và giảm tổng hợp protein sinh trưởng.
  • RAS/RAF/MEK/ERK: ngăn cản chu kỳ tế bào, giảm phân chia tế bào G1–S.

Sơ đồ hiệu quả ức chế:

EGFRactive+Gefitinib    EGFRinactive  ức cheˆˊ  PI3K/AKT,  RAS/RAF/MEK/ERKEGFR_{active} + Gefitinib \;\longrightarrow\; EGFR_{inactive}\; \xrightarrow{\text{ức chế}} \;\downarrow PI3K/AKT,\;\downarrow RAS/RAF/MEK/ERK

Gefitinib có ái lực cao với các đột biến EGFR nhạy cảm, trong khi ít tác dụng lên EGFR hoang dại hoặc các thụ thể khác, giảm thiểu độc tính hệ thống và tác dụng lên mô lành.

Dược lực học và dược động học

Sau khi uống, Gefitinib hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng 60%, đạt nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax) trong 3–7 giờ. Liên kết với protein huyết tương khoảng 90%, chủ yếu gắn với albumin và α1-acid glycoprotein.

Gefitinib chuyển hóa mạnh tại gan qua hệ enzym CYP3A4, tạo ra chủ yếu các chất chuyển hóa không hoạt tính. Thời gian bán thải cuối cùng (t1/2) dao động từ 28 đến 41 giờ, cho phép dùng một lần mỗi ngày với nồng độ duy trì ổn định.

Thông sốGiá trị
Sinh khả dụng≈60 %
Thời gian đạt Cmax3–7 giờ
Liên kết protein≈90 %
Thời gian bán thải t1/228–41 giờ
Chuyển hóaCYP3A4
Thải trừPhân (~86 %), nước tiểu (~7 %)

Chỉ định lâm sàng

Gefitinib được chỉ định cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa (stage IIIB/IV) có đột biến kích hoạt EGFR trên exon 19 (deletion) hoặc exon 21 (L858R). Việc xác định đột biến EGFR thực hiện qua giải trình tự gen hoặc PCR định lượng mẫu sinh thiết hoặc dịch tế bào học IPASS Trial.

Ở những bệnh nhân không thích hợp hoặc không dung nạp với hóa trị liệu đầu tay, Gefitinib dùng đơn trị liệu đường uống 250 mg/ngày. Khi bệnh tiến triển, có thể xem xét phối hợp với chất ức chế chống mạch máu (bevacizumab) hoặc chuyển sang thuốc thế hệ mới (osimertinib) nếu xuất hiện kháng T790M.

  • Đột biến EGFR: exon 19 del, L858R.
  • Stage III–IV NSCLC không thể phẫu thuật.
  • Không dung nạp hoặc kháng hóa trị liệu platinum.

Liều dùng và cách dùng

Liều khuyến cáo Gefitinib cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến EGFR là 250 mg uống một lần mỗi ngày, duy trì liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không chấp nhận được. Thuốc có thể dùng cùng hoặc không cùng bữa ăn, tuy nhiên uống vào cùng một thời điểm mỗi ngày để duy trì nồng độ ổn định.

Ở bệnh nhân suy gan vừa và nặng (Child–Pugh B, C), không cần điều chỉnh liều ban đầu nhưng cần theo dõi chặt chẽ chức năng gan và cân nhắc giảm liều nếu ALT/AST >3 lần giới hạn trên. Ở bệnh nhân suy thận, Gefitinib thải trừ chủ yếu qua mật, không cần điều chỉnh liều trừ khi có biểu hiện độc tính tăng cao FDA Label.

Tác dụng không mong muốn

  • Da và niêm mạc: ban đỏ giống mụn trứng cá (acneiform rash) chiếm khoảng 50–70 %, thường xuất hiện sau 2–4 tuần điều trị và tương quan với hiệu quả lâm sàng.
  • Tiêu hóa: tiêu chảy nhẹ–vừa (≤5 lần/ngày) ở 30–50 % bệnh nhân, đôi khi cần điều trị chống tiêu chảy và bù dịch.
  • Hô hấp: ít gặp viêm phổi (interstitial lung disease) nặng, khởi phát đột ngột ho, khó thở, tỷ lệ tử vong khoảng 1–2 % PubMed.
  • Toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, suy giảm chức năng gan (ALT/AST tăng), hiếm gặp suy dinh dưỡng nặng.

Quản lý độc tính: điều trị triệu chứng với kem dưỡng da corticoid cho ban da, thuốc chống tiêu chảy, ngừng hoặc giảm liều Gefitinib tạm thời nếu độc tính ≥Grade 3 theo CTCAE. Hồi phục mới tiếp tục điều trị NCCN Guidelines.

Cơ chế kháng thuốc

Sau 9–14 tháng điều trị Gefitinib, khoảng 50–60 % bệnh nhân xuất hiện kháng thuốc thứ phát. Nguyên nhân chính:

  • Đột biến EGFR T790M: thay thế threonine bằng methionine tại vị trí 790, tăng ái lực với ATP và giảm hiệu quả Gefitinib.
  • Amplification MET: tăng tín hiệu MET/PI3K bypass, kích hoạt đường PI3K/AKT độc lập EGFR.
  • Biến đổi tín hiệu HER2, PIK3CA, BRAF: khởi động các đường truyền thay thế.

Chiến lược vượt kháng: sử dụng thuốc ức chế EGFR thế hệ 3 (osimertinib) nhắm mục tiêu T790M, đồng thời kết hợp MET inhibitor hoặc chất ức chế MEK trong thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm NEJM.

Tương tác thuốc

Gefitinib chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, do đó các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzyme này ảnh hưởng nồng độ Gefitinib:

  • CYP3A4 ức chế mạnh: ketoconazole, erythromycin tăng AUC Gefitinib lên 2–3 lần, cần giảm liều hoặc theo dõi sát.
  • CYP3A4 cảm ứng mạnh: rifampicin, carbamazepine giảm hiệu quả điều trị, cân nhắc thay thế thuốc.
  • Thuốc kháng acid dạ dày: thuốc ức chế bơm proton (PPI) và H2-blockers làm giảm hấp thu Gefitinib, nên uống cách nhau ít nhất 4 giờ.

Cần khai thác hồ sơ dùng thuốc đầy đủ, điều chỉnh hoặc giám sát lâm sàng khi phối hợp các nhóm thuốc trên để tránh giảm hiệu quả hoặc tăng độc tính EMA.

Thận trọng và quần thể đặc biệt

  • Bệnh nhân suy gan nặng: theo dõi chức năng gan định kỳ, ALT/AST mỗi 2–4 tuần trong 3 tháng đầu.
  • Phụ nữ mang thai và cho con bú: Gefitinib gây độc với phôi chuột, không khuyến cáo dùng; nếu cần, ngừng cho con bú.
  • Bệnh phổi cơ bản: có bệnh phổi kẽ cần thận trọng vì tăng nguy cơ viêm phổi do thuốc.
  • Người già: thanh thải chậm hơn 20 %, cân nhắc theo dõi độc tính gia tăng.

Nghiên cứu tương lai và ứng dụng kết hợp

Các hướng nghiên cứu hiện tại tập trung vào:

  1. Kết hợp Gefitinib với kháng thể kháng VEGF (bevacizumab) để ức chế đồng thời hai cơ chế sinh mạch và tăng sinh tế bào JCO.
  2. Đánh giá Gefitinib liều thấp phối hợp với immunotherapy (PD-1/PD-L1 inhibitors) nhằm tăng hoạt hóa miễn dịch chống khối u.
  3. Phát triển thử nghiệm cá thể hóa dựa trên hồ sơ đa đột biến (NGS panel) để chọn lựa bệnh nhân đáp ứng cao nhất.

Gefitinib cũng đang được thử nghiệm trong các loại ung thư EGFR-positive khác như ung thư đại tràng, ung thư vú, mở rộng tiềm năng chỉ định ngoài NSCLC.

Tài liệu tham khảo

  1. National Cancer Institute. “Gefitinib” Drug Dictionary. https://www.cancer.gov/…/gefitinib
  2. PubChem. “Gefitinib” CID 123631. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/…/123631
  3. Maemondo M., et al. (2010). Gefitinib or Chemotherapy for NSCLC with Mutated EGFR. NEJM. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18976716
  4. Tan D.S.W., et al. (2018). Bevacizumab and Gefitinib in EGFR-Positive Lung Cancer. J Clin Oncol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31234462
  5. FDA Label (2015). “Iressa (Gefitinib) Label.” https://www.accessdata.fda.gov/…/021992s020lbl.pdf
  6. Travis W.D., et al. (2021). IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33349368
  7. EMA. “Iressa (gefitinib) SmPC.” https://www.ema.europa.eu/…/iressa

Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề gefitinib:

Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib
New England Journal of Medicine - Tập 350 Số 21 - Trang 2129-2139 - 2004
Đột Biến EGFR Trong Ung Thư Phổi: Mối Liên Quan Đến Đáp Ứng Lâm Sàng Với Liệu Pháp Gefitinib Dịch bởi AI
American Association for the Advancement of Science (AAAS) - Tập 304 Số 5676 - Trang 1497-1500 - 2004
Các gen thụ thể tyrosine kinase đã được giải trình tự trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và mô bình thường tương ứng. Đột biến soma của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì\n EGFR đã được phát hiện trong 15 trong số 58 khối u không được lựa chọn từ Nhật Bản và 1 trong số 61 từ Hoa Kỳ. Điều trị bằng chất ức chế kinase nach EGFR gefitinib (I...... hiện toàn bộ
#EGFR #đột biến #ung thư phổi #liệu pháp gefitinib #đáp ứng lâm sàng #Nhật Bản #Hoa Kỳ #ung thư biểu mô tuyến #NSCLC #nhạy cảm #ức chế tăng trưởng #somatic mutations
Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma
New England Journal of Medicine - Tập 361 Số 10 - Trang 947-957 - 2009
Gefitinib or Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR
New England Journal of Medicine - Tập 362 Số 25 - Trang 2380-2388 - 2010
Khuếch đại MET dẫn đến kháng Gefitinib trong ung thư phổi thông qua kích hoạt tín hiệu ERBB3 Dịch bởi AI
American Association for the Advancement of Science (AAAS) - Tập 316 Số 5827 - Trang 1039-1043 - 2007
Các ức chế kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) như gefitinib và erlotinib là các phương pháp điều trị hiệu quả cho ung thư phổi với các đột biến kích hoạt EGFR, nhưng các khối u này luôn phát triển khả năng kháng thuốc. Tại đây, chúng tôi mô tả một dòng tế bào ung thư phổi nhạy cảm với gefitinib đã phát triển khả năng kháng gefitinib do sự khuếch đại trọng tâm c...... hiện toàn bộ
#EGFR #Gefitinib #Erlotinib #MET khuếch đại #kháng thuốc #ung thư phổi #tín hiệu ERBB3 #ERBB3 (HER3) #PI3K #các thụ thể họ EGFR/ERBB.
Đột biến gen EGFR thường gặp trong ung thư phổi ở người không hút thuốc và liên quan đến độ nhạy của khối u với gefitinib và erlotinib Dịch bởi AI
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - Tập 101 Số 36 - Trang 13306-13311 - 2004
Đột biến soma trong miền tyrosine kinase (TK) của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được cho là liên quan đến độ nhạy của ung thư phổi với gefitinib (Iressa), một chất ức chế kinase. Các đột biến xóa trùng khung xảy ra ở exon 19, trong khi các đột biến điểm xảy ra thường xuyên ở codon 858 (exon 21). Qua việc giải trình tự miền TK của EGFR... hiện toàn bộ
#EGFR; Mutations; Lung Cancer; Never Smokers; Gefitinib Sensitivity; Erlotinib Sensitivity; Tyrosine Kinase Domain
EGFRMutation and Resistance of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib
New England Journal of Medicine - Tập 352 Số 8 - Trang 786-792 - 2005
Multi-Institutional Randomized Phase II Trial of Gefitinib for Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Tập 21 Số 12 - Trang 2237-2246 - 2003
Purpose: To evaluate the efficacy and tolerability of two doses of gefitinib (Iressa [ZD1839]; AstraZeneca, Wilmington, DE), a novel epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with pretreated advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC). Patients and Methods: This was a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter phase II trial. Two ...... hiện toàn bộ
Gefitinib kết hợp với Gemcitabine và Cisplatin trong ung thư phổi không nhỏ giai đoạn tiến triển: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III - INTACT 1 Dịch bởi AI
American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Tập 22 Số 5 - Trang 777-784 - 2004
Mục đích Mục đích của nghiên cứu này là xác định liệu việc bổ sung Gefitinib, một chất ức chế tyrosine kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Iressa, ZD1839; AstraZeneca, Wilmington, DE), vào phác đồ điều trị chuẩn đầu tiên với Gemcitabine và Cisplatin có giúp mang lại lợi ích lâm sàng so với điều trị chỉ với Gemcitabine và Cisplatin cho bệnh nhân...... hiện toàn bộ
#Gefitinib #Gemcitabine #Cisplatin #ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) #thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III #INTACT 1.
Gefitinib kết hợp với Paclitaxel và Carboplatin trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn nặng: Thử nghiệm pha III—INTACT 2 Dịch bởi AI
American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Tập 22 Số 5 - Trang 785-794 - 2004
Mục đíchCác nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy gefitinib (Iressa, ZD1839; AstraZeneca, Wilmington, DE), một chất ức chế kinase tyrosine của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì hoạt động bằng đường uống, có thể tăng cường hiệu quả chống khối u của hóa dược liệu, và việc kết hợp với paclitaxel và carboplatin đã có khả năng chịu đựng tốt trong thử nghiệm pha I...... hiện toàn bộ
#Gefitinib #Paclitaxel #Carboplatin #Non-Small-Cell Lung Cancer #Phase III Trial
Tổng số: 995   
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 10