Gefitinib kết hợp với Paclitaxel và Carboplatin trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn nặng: Thử nghiệm pha III—INTACT 2
Tóm tắt
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy gefitinib (Iressa, ZD1839; AstraZeneca, Wilmington, DE), một chất ức chế kinase tyrosine của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì hoạt động bằng đường uống, có thể tăng cường hiệu quả chống khối u của hóa dược liệu, và việc kết hợp với paclitaxel và carboplatin đã có khả năng chịu đựng tốt trong thử nghiệm pha I. Liệu pháp đơn trị gefitinib đã cho thấy hoạt động chống khối u chưa từng có đối với một tác nhân sinh học, với ít độc tính hơn docetaxel, trong các thử nghiệm pha II ở bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn nặng, kháng trị liệu. Thử nghiệm pha III này, ngẫu nhiên, so sánh placebo, mù đôi, đánh giá gefitinib kết hợp với paclitaxel và carboplatin trên bệnh nhân chưa từng điều trị hoá trị với NSCLC giai đoạn tiên tiến.
Bệnh nhân nhận paclitaxel liều 225 mg/m2và carboplatin theo đường cong nồng độ/thời gian của 6 mg/phút/mL (ngày 1 mỗi 3 tuần) kết hợp với gefitinib 500 mg/ngày, gefitinib 250 mg/ngày, hoặc placebo. Sau tối đa sáu chu kỳ, gefitinib hoặc placebo hàng ngày tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển. Các điểm cuối bao gồm sống tổng thể, thời gian tiến triển (TTP), tỷ lệ phản hồi (RR), và đánh giá an toàn.
Tổng số 1.037 bệnh nhân đã được tuyển chọn. Các đặc điểm cơ bản về nhân khẩu học được cân bằng tốt. Không có sự khác biệt về sống sót tổng thể (trung vị, 8.7, 9.8, và 9.9 tháng đối với gefitinib 500 mg/ngày, 250 mg/ngày, và placebo, tương ứng; P = 0.64), TTP, hoặc RR giữa các nhóm. Tiêu chảy và độc tính da liên quan đến liều lượng đã được quan sát ở bệnh nhân điều trị với gefitinib, không có phát hiện an toàn đáng kể/mới từ việc kết hợp với hóa trị liệu. Phân tích phân nhóm bệnh nhân ung thư tuyến được điều trị hoá trị ≥ 90 ngày cho thấy sự kéo dài sống sót có ý nghĩa thống kê, gợi ý một hiệu ứng duy trì của gefitinib.
Gefitinib không cho thấy lợi ích bổ sung trong sống sót, TTP, hoặc RR so với hóa trị liệu tiêu chuẩn đơn lẻ. Thử nghiệm lớn này, có kiểm soát placebo, đã xác nhận hồ sơ an toàn có lợi của gefitinib được quan sát trong các thử nghiệm đơn trị liệu pha I và II.
Từ khóa
#Gefitinib #Paclitaxel #Carboplatin #Non-Small-Cell Lung Cancer #Phase III TrialTài liệu tham khảo
Parkin DM, Bray FI, Devesa SS: Cancer burden in the year 2000: The global picture. Eur J Cancer 37:S4,2001–S66, (suppl 8)
Natale RB, Skarin A, Maddox A-M, et al: Improvement in symptoms and quality of life for advanced non–small-cell lung cancer patients receiving ZD1839 (‘Iressa’) in IDEAL 2. Proc Am Soc Clin Oncol 21:292a,2002, (abstr 1167)
Ciardiello F, Caputo R, Bianco R, et al: Antitumor effect and potentiation of cytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839 (Iressa), an epidermal growth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res 6:2053,2000–2063,
Sirotnak FM, Zakowski MF, Miller VA, et al: Efficacy of cytotoxic agents against human tumor xenografts is markedly enhanced by coadministration of ZD1839 (Iressa), an inhibitor of EGFR tyrosine kinase. Clin Cancer Res 6:4885,2000–4892,
Ravindranath N, Wion D, Brachet P, et al: Epidermal growth factor modulates the expression of vascular endothelial growth factor in the human prostate. J Androl 22:432,2001–443,
Morikawa K, Walker SM, Nakajima M, et al: Influence of organ environment on the growth, selection, and metastasis of human colon carcinoma cells in nude mice. Cancer Res 48:6863,1988–6871,
Meye A, Fiedler U, Kunert K, et al: Growth inhibitory effects of ZD1839 (‘Iressa’) on human bladder cancer cell lines. Proc Am Assoc Cancer Res 42:805,2001, (abstr 4320)
Moasser MM, Basso A, Averbuch SD, et al: The tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (“Iressa”) inhibits HER2-driven signaling and suppresses the growth of HER2-overexpressing tumor cells. Cancer Res 61:7184,2001–7188,
Janmaat ML, Kruyt FAE, Rodriquez JA, et al: Inhibition of the epidermal growth factor receptor induces apoptosis in A431 cells, but not in non-small-cell lung cancer cell lines. Proc Am Assoc Cancer Res 43:XX,2002, (abstr 3901)
Budillon A, Guarrasi R, Di Gennaro E, et al: ZD1839 (‘Iressa’), an EGFR tyrosine kinase inhibitor, potentiates non-Mhc restricted cytotoxicity in human cancer cell lines. Proc Am Assoc Cancer Res 42:XX,2001, (abstr 4306)
Janas MS, Franklin WA, Schmidt K, et al: Interobserver reproducibility of visually interpreted EGFR immunohistochemical staining in non-small-cell lung cancer. Proc Am Assoc Cancer Res 44:XX,2003, (abstr LB-213)
Bailey LR, Kris M, Wolf M, et al: Tumor EGFR membrane staining is not clinically relevant for predicting response in patients receiving gefitinib (‘Iressa’, ZD1839) monotherapy for pretreated advanced non-small-cell lung cancer: IDEAL 1 and 2. Proc Am Assoc Cancer Res 44:1362,2003, (abstr LB-170)