Bất thường nhiễm sắc thể (chromosomal abnormality) là sự thay đổi bất thường về số lượng hoặc cấu trúc của một hay nhiều nhiễm sắc thể trong bộ gen tế bào sinh vật, dẫn đến sự biểu hiện sai lệch của các gen và gây ra các hội chứng di truyền hoặc bệnh lý ác tính.
Phân loại bất thường số lượng nhiễm sắc thể (Numerical Abnormalities)
Ở người bình thường, bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội gồm 46 nhiễm sắc thể (23 cặp, gồm 22 cặp nhiễm sắc thể thường và 1 cặp nhiễm sắc thể giới tính). Bất thường số lượng phát sinh chủ yếu do hiện tượng không phân ly (nondisjunction) của các cặp nhiễm sắc thể tương đồng trong giảm phân I hoặc các nhiễm sắc tử chị em trong giảm phân II:
- Thể lệch bội nhiễm sắc thể thường (Autosomal Aneuploidy):
- Hội chứng Down (Trisomy 21): Có 3 nhiễm sắc thể số 21; biểu hiện chậm phát triển trí tuệ, khuôn mặt đặc trưng, nếp quạt mí mắt, rãnh khỉ lòng bàn tay và dị tật tim bẩm sinh (thông sàn nhĩ thất).
- Hội chứng Edwards (Trisomy 18): Trẻ sinh non, nhẹ cân, tai đóng thấp, bàn tay nắm chặt ngón trỏ đè ngón giữa, dị tật đa cơ quan nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong cao trong năm đầu đời.
- Hội chứng Patau (Trisomy 13): Sứt môi chẻ vòm họng nặng, thừa ngón tay chân, dị tật não trước không phân chia (holoprosencephaly) và mắt nhỏ.
- Thể lệch bội nhiễm sắc thể giới tính (Sex Chromosome Aneuploidy):
- Hội chứng Turner (45,X): Chỉ có 1 nhiễm sắc thể X duy nhất ở nữ giới; người bệnh thấp bé, cổ bạnh cánh bướm, vô kinh nguyên phát do buồng trứng thoái hóa dải sợi xơ, vô sinh.
- Hội chứng Klinefelter (47,XXY): Nam giới có thêm 1 nhiễm sắc thể X; vóc dáng cao gầy, tay chân dài, teo tinh hoàn, suy sinh dục nam, vú to và vô sinh do không có tinh trùng.
Phân loại bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể (Structural Abnormalities)
Bất thường cấu trúc bắt nguồn từ các biến cố đứt gãy sợi kép DNA (Double-Strand Breaks) sau đó được sửa chữa sai lệch bởi các cơ chế tái tổ hợp không tương đồng:
| Dạng bất thường cấu trúc | Cơ chế đứt gãy và tái tổ hợp | Hậu quả lâm sàng điển hình |
|---|---|---|
| Mất đoạn (Deletion) | Mất một đoạn cánh ngắn (p) hoặc cánh dài (q) của nhiễm sắc thể làm thiếu hụt bản sao gen. | Hội chứng Mèo kêu (Cri-du-chat do mất đoạn 5p); Hội chứng DiGeorge do mất đoạn 22q11.2. |
| Lặp đoạn (Duplication) | Một đoạn nhiễm sắc thể nhân đôi, dẫn đến dư thừa liều lượng gen (gene dosage). | Hội chứng Charcot-Marie-Tooth type 1A do lặp đoạn gen PMP22 trên nhánh 17p12. |
| Đảo đoạn (Inversion) | Đoạn đứt xoay 180 độ rồi gắn trở lại; phân chia thành đảo đoạn quanh tâm (pericentric) và ngoài tâm (paracentric). | Thường cân bằng ở người mang nhưng sinh giao tử bất thường gây sảy thai tái diễn. |
| Chuyển đoạn tương hỗ (Reciprocal Translocation) | Trao đổi đoạn qua lại giữa hai nhiễm sắc thể không tương đồng mà không mất vật chất di truyền. | Tạo gen tổ hợp sinh ung thư, điển hình là chuyển vị t(9;22)(q34;q11) tạo nhiễm sắc thể Philadelphia (gen BCR-ABL1) gây bệnh bạch cầu mạn dòng tủy CML. |
| Chuyển đoạn Robertson | Hợp nhất hai cánh dài của hai nhiễm sắc thể tâm đầu (13, 14, 15, 21, 22), làm giảm tổng số nhiễm sắc thể xuống 45. | Nguyên nhân gây ra hội chứng Down có tính chất gia đình di truyền qua các thế hệ. |
Các phương pháp xét nghiệm di truyền học tế bào hiện đại
Chẩn đoán bất thường nhiễm sắc thể đóng vai trò quyết định trong sàng lọc trước sinh, chẩn đoán chậm phát triển tâm thần và phân tầng nguy cơ ung thư học:
- Lập bộ nhiễm sắc thể đồ (Karyotyping): Kỹ thuật nhuộm băng Giemsa (G-banding) quan sát số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể ở kỳ giữa nguyên phân dưới kính hiển vi quang học, phát hiện bất thường kích thước từ 5-10 Megabase (Mb).
- Lai huỳnh quang tại chỗ (FISH): Sử dụng mẫu dò ADN gắn huỳnh quang đặc hiệu để phát hiện vi mất đoạn, chuyển vị gen hoặc khuếch đại gen ung thư (như HER2) ngay trên tế bào gian kỳ.
- Microarray lai so sánh hệ gen (Chromosomal Microarray - CMA / aCGH): Phân tích biến thể số lượng bản sao (CNVs) trên toàn bộ hệ gen với độ phân giải siêu cao (tới vài kilobase), là xét nghiệm đầu tay cho trẻ chậm phát triển trí tuệ và tự kỷ.
- Sàng lọc trước sinh không xâm lấn (NIPT): Phân tích ADN tự do của thai nhi lưu hành trong máu mẹ (cfDNA) bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS), sàng lọc chính xác trên 99% hội chứng Down từ tuần thứ 9 thai kỳ.