Springer Science and Business Media LLC

Sự tiến hóa giữa các đợt đại dịch của protein hemagglutinin (HA) virus cúm A thường được coi là một hình mẫu cho sự thay đổi tiến hóa nhanh chóng dưới áp lực chọn lọc tích cực, trong đó các thay thế acid amin được cố định nhờ tác động của chúng lên tính kháng nguyên, giúp virus né tránh sự giám sát của hệ miễn dịch.

Chúng tôi đã thực hiện phân tích phát sinh chủng loại của các mẫu HA lớn và tương đối không thiên lệch được thu thập từ các mẫu virus cúm A H3N2 và H1N1 trong giai đoạn 1995–2005. Không ngờ rằng sự tiến hóa của HA H3N2 bao gồm những khoảng thời gian dài của sự tiến hóa chuỗi trung tính mà không có sự thay đổi kháng nguyên rõ ràng ("giai đoạn stasis") được đặc trưng bởi sự vượt trội của các thay thế đồng nghĩa so với các thay thế không đồng nghĩa tại mỗi vị trí, sự thiếu mối liên hệ giữa các thay thế acid amin với các vùng kháng nguyên, và sự tuyệt chủng chậm của các dòng virus đồng thời. Những khoảng thời gian stasis dài này được phân đoạn bởi những khoảng thời gian ngắn của sự tiến hóa nhanh chóng dưới áp lực chọn lọc tích cực, trong đó các dòng thống trị mới nhanh chóng thay thế những dòng đã tồn tại trước đó. Tính vượt trội của chọn lọc tích cực trong các khoảng thời gian tiến hóa nhanh được hỗ trợ bởi sự vượt trội rõ rệt của các thay thế acid amin trong các vùng kháng nguyên của HA so với các thay thế trong phần còn lại của phân tử HA. Ngược lại, các khoảng thời gian stasis cho thấy sự phân bố thay thế đồng nhất hơn nhiều trên toàn bộ phân tử HA, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thay thế đồng nghĩa so với không đồng nghĩa trong các vùng kháng nguyên giữa hai chế độ tiến hóa. Một số thay thế acid amin song song - cùng một loại thay thế acid amin xảy ra độc lập ở các dòng khác nhau - cũng đã được phát hiện trong HA H3N2. Những đột biến song song này chủ yếu liên quan đến các khoảng thời gian thay đổi khả năng sống sót nhanh chóng, cho thấy có những giới hạn lớn đối với các con đường tiến hóa trong suốt sự thay đổi kháng nguyên. Phát hiện rằng stasis là hình thức chiếm ưu thế trong sự tiến hóa của H3N2 cho thấy rằng những thay đổi kháng nguyên dẫn đến sự tăng cường khả năng sống sót thường xuất phát từ các tương tác ép tích cực giữa một số thay thế acid amin trong HA và, có thể, các protein virus khác. Các chủng trở nên thống trị nhờ vào việc tăng cường khả năng sống sót xuất hiện từ các chủng có tần suất thấp, nhờ thay thế acid amin cuối cùng hoàn thiện tập hợp thay thế cần thiết để tạo ra một thay đổi kháng nguyên có ý nghĩa; không có tập hợp thay thế nào dẫn đến một thay đổi kháng nguyên có ý nghĩa sinh học và sự gia tăng khả năng sống sót tương ứng. Ngược lại với H3N2, không phát hiện thấy các khoảng thời gian rõ ràng của sự tiến hóa dưới áp lực chọn lọc tích cực đối với HA H1N1 trong cùng khoảng thời gian. Do đó, sự nổi lên của H1N1 trong một số mùa là, rất có thể, do sự giảm thiểu khả năng sống sót tương đối của các dòng H3N2 trước đó khi phần trăm chủ thể dễ bị nhiễm giảm trong các khoảng thời gian stasis.

Các protein không liên hệ về mặt tiến hóa nhưng xúc tác các phản ứng sinh hóa giống nhau thường được gọi là các enzyme tương tự - trái ngược với các enzyme đồng nguồn gốc. Sự tồn tại của nhiều isoform enzyme thay thế, không đồng nguồn gốc, gây ra một vấn đề tiến hóa thú vị; đồng thời cũng làm phức tạp việc tái tạo lại các con đường chuyển hóa dựa trên genom ở nhiều loài sinh vật khác nhau. Năm 1998, một cuộc tìm kiếm hệ thống các enzyme tương tự đã dẫn đến việc xác định 105 số số hiệu ủy ban enzyme (EC), trong đó có hai hoặc nhiều protein không có sự tương đồng về chuỗi được phát hiện với nhau, bao gồm 34 nút EC mà protein được biết (hoặc dự đoán) có cấu trúc gập riêng biệt, cho thấy nguồn gốc tiến hóa độc lập. Trong 12 năm qua, nhiều enzyme đồng chức năng không đồng nguồn gốc khả thi đã được xác định trong các genom mới được giải mã. Hơn nữa, những nỗ lực trong di truyền cấu trúc đã tạo ra sự bao phủ cấu trúc được cải thiện mạnh mẽ của các proteome, cung cấp đánh giá chắc chắn về mối quan hệ (không) đồng nguồn gốc giữa các protein.

Chúng tôi báo cáo kết quả của một cuộc tìm kiếm toàn diện cho các enzyme đồng chức năng không đồng nguồn gốc (NISE) đã thu được 185 nút EC với hai hoặc nhiều protein không có cấu trúc liên quan đã được nghiên cứu thực nghiệm - hoặc được dự đoán. Trong số các bộ NISE này, chỉ có 74 bộ nằm trong danh sách gốc năm 1998. Các phân bổ cấu trúc của NISE cho thấy sự đại diện quá mức của các protein có cấu trúc ống TIM và cấu trúc liên kết nucleotide Rossmann. Từ góc độ chức năng, bộ NISE này giàu các hydrolase, đặc biệt là các hydrolase carbohydrate, và các enzyme tham gia vào việc phòng thủ chống lại căng thẳng oxy hóa.

Các kết quả này chỉ ra rằng ít nhất một số enzyme đồng chức năng không đồng nguồn gốc được tuyển dụng tương đối gần đây từ các gia đình enzyme hoạt động chống lại các chất nền liên quan và có đủ độ linh hoạt để thích ứng với những thay đổi trong độ đặc hiệu của chất nền.

Bài viết này đã được đánh giá bởi Andrei Osterman, Keith F. Tipton (được đề cử bởi Martijn Huynen) và Igor B. Zhulin. Để xem toàn bộ đánh giá, hãy chuyển đến phần bình luận của người đánh giá.

Cơ chế truyền tín hiệu giữa miền thụ thể và miền hiệu ứng trong các protein tín hiệu đa miền chưa được hiểu rõ.

Sử dụng các phương pháp phân tích chuỗi nhạy cảm, chúng tôi đã xác định được một đoạn xoắn helix bảo tồn dài khoảng 40 amino acid trong nhiều loại protein tín hiệu, bao gồm nhiều kinase histidine cảm biến như Sln1p và cyclase guanylyl thụ thể như thụ thể peptid natriatri và thụ thể nitric oxide. Chúng tôi đặt tên cho đoạn xoắn này là helix tín hiệu (S)-helix và trình bày bằng chứng rằng nó hình thành một yếu tố cuộn xoắn song song mới, khác biệt với các đoạn xoắn helix đã biết trước đó trong các protein tín hiệu như mô-đun phosphotransfer Dimerization-Histidine của các kinase histidine, miền nội bào của các thụ thể hóa cảm ứng, các liên kết helical miền inter-GAF và mô-đun HAMP α-helix. Phân tích cấu trúc miền đã cho phép chúng tôi tái dựng đồ thị hàng xóm của miền cho S-helix, cho thấy rằng S-helix hầu như luôn xuất hiện giữa hai miền tín hiệu. Một số mẫu rõ ràng trong hàng xóm miền của S-helix cũng trở nên rõ ràng từ đồ thị. Nó thường tách rời các miền cảm biến đầu N đa dạng khỏi các miền tín hiệu xúc tác đầu C như kinase histidine, cyclase cNMP, phosphatase PP2C, ATPase AAA+ giống NtrC và cyclase diguanylate. Nó cũng có thể xảy ra giữa hai miền cảm biến như các miền PAS và đôi khi giữa miền liên kết DNA HTH và một miền cảm biến. Mẫu bảo tồn chuỗi của S-helix cho thấy sự hiện diện của một nhóm riêng biệt các amino acid phân cực trong các vị trí giao diện dimer bên trong bảy amino acid trung tâm của cuộn xoắn được hình thành bởi S-helix.

Kết hợp các quan sát này với các nghiên cứu đột biến đã được báo cáo trước đó về các protein chứa S-helix khác nhau, chúng tôi đề xuất rằng nó hoạt động như một công tắc ngăn chặn sự kích hoạt liên tục của các miền tín hiệu tiếp theo liên kết. Tuy nhiên, khi xảy ra các thay đổi cấu hình cụ thể do sự gắn kết của ligands hoặc các tín hiệu cảm biến khác ở miền phía trên liên kết, nó truyền đạt tín hiệu đến miền phía dưới. Do đó, S-helix đại diện cho một trong những chủ đề chức năng phổ biến nhất liên quan đến luồng tín hiệu giữa các mô-đun trong các protein tín hiệu đa miền thuộc loại prokaryote đa dạng.

Một trong những mục tiêu của siêu gen học là tái cấu trúc thông tin về các sinh vật không thể nuôi cấy cụ thể từ các trình tự DNA môi trường phân mảnh. Chúng tôi đã sử dụng bộ gen của một chủng vi khuẩn alpha-proteobacteria biển SAR11 ('Candidatus Pelagibacter ubique'; chủng HTCC1062), thu được từ bờ biển Oregon lạnh và năng suất cao, làm trình tự truy vấn để nghiên cứu sự biến đổi trong dữ liệu trình tự siêu gen SAR11 từ Biển Sargasso, một vòng xoáy đại dương ấm, nghèo dinh dưỡng.

Độ đồng nhất trung bình của các axit amin của gen SAR11 được mã hóa bởi dữ liệu siêu gen với bộ gen truy vấn chỉ đạt 71%, điều này cho thấy sự phân kỳ tiến hóa đáng kể giữa các chủng ven biển và dân số ở Biển Sargasso. Tuy nhiên, một phân tích các láng giềng gen cho thấy gen SAR11 trong dữ liệu siêu gen của Biển Sargasso phù hợp với thứ tự gen của bộ gen HTCC1062 trong 96% trường hợp (> 85.000 quan sát), và rằng sự thay đổi thứ tự xảy ra thường xuyên nhất tại các ranh giới operon dự đoán. Không có ví dụ bảo tồn nào của các gen có chức năng đã biết được tìm thấy ở các chủng ven biển, nhưng không có trong dữ liệu siêu gen Biển Sargasso, hoặc ngược lại, điều này gợi ý rằng các vùng lõi của các bộ gen SAR11 đa dạng này tương đối bảo tồn về nội dung gen. Tuy nhiên, bốn vùng biến đổi cao đã được quan sát, có thể mã hóa các đặc tính liên quan đến sự biến đổi trong các kiểu hình SAR11. Vùng lớn nhất trong số này, HVR2, là một vùng 48 kb được bao quanh bởi các gen 5S và 23S duy nhất trong bộ gen HTCC1062, và chủ yếu mã hóa các gen xác định các đặc tính bề mặt tế bào. Một so sánh giữa hai bộ gen 'Candidatus Pelagibacter' có liên quan chặt chẽ (HTCC1062 và HTCC1002) đã tiết lộ một số "gene indels" trong các vùng lõi. Hầu hết trong số này được tìm thấy là đa hình trong dữ liệu siêu gen và có bằng chứng của sự chọn lọc tinh khiết, gợi ý rằng cùng một "gene indels đa hình" được duy trì trong các quần thể SAR11 bị cô lập về mặt vật lý.

Bảng mã di truyền tiêu chuẩn có cấu trúc rõ rệt không ngẫu nhiên, với các axit amin tương tự thường được mã hóa bởi các chuỗi codon khác nhau chỉ bằng một sự thay thế nucleotide, thường ở vị trí thứ ba hoặc thứ nhất của codon. Đã có nhiều tranh luận cho rằng cấu trúc này của mã là kết quả của việc tối ưu hóa chọn lọc cho khả năng chống lại các lỗi dịch sao cho việc đọc nhầm trong quá trình dịch có tác động tiêu cực tối thiểu. Thực tế, đã có một số nghiên cứu cho thấy mã chuẩn có tính chống chịu tốt hơn so với phần lớn các mã ngẫu nhiên. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ mã chuẩn đã trải qua bao nhiêu sự tiến hóa, mức tối ưu hóa là gì và điểm khởi đầu có khả năng là gì.

Ba mạng lưới giao tiếp liên tế bào có thể liên quan đến sự tiết cytokine; một mạng lưới hạn chế trong các tế bào của hệ miễn dịch (tế bào miễn dịch), một mạng lưới hạn chế trong các tế bào parenchymal của các cơ quan và mô (tế bào cơ thể), và một mạng lưới liên quan đến các tương tác giữa tế bào miễn dịch và tế bào cơ thể (giao diện miễn dịch-cơ thể). Những kết nối cytokine này xác định phản ứng viêm đối với chấn thương và quá trình lành thương sau đó cũng như các kết quả sinh học của phản ứng miễn dịch thích ứng với các kháng nguyên. Chúng tôi đã khám phá dữ liệu cytokine một cách thông tin để phát hiện cấu trúc mạng lưới nền tảng của ba mạng lưới này.

Chúng tôi hiện báo cáo rằng ba mạng lưới cytokine này nằm trong số những mạng lưới phức tạp dày đặc nhất mà chúng tôi đã nghiên cứu, và mỗi mạng lưới có một hồ sơ đặc trưng của các mô hình ba tế bào cụ thể. Một số kết nối cytokine hợp pháp đã bị từ chối (anti-motifs). Một số tế bào miễn dịch có thể được ghép cặp theo các vị trí vào-ra của chúng trong một cây kiến trúc cytokine có năm tầng: đại thực bào (MΦ) và tế bào B (BC) tạo thành tầng đầu tiên; tầng thứ hai được hình thành bởi tế bào trợ giúp T 1 (Th1) và tế bào trợ giúp T 2 (Th2); tầng thứ ba bao gồm tế bào trình diện (DC), tế bào mast (MAST), tế bào T tự nhiên diệt (NK-T) và những tế bào khác; tầng thứ tư được hình thành bởi bạch cầu trung tính (NEUT) và tế bào T tự nhiên diệt (NK); và tế bào T độc (CTL) đứng độc lập như một tầng thứ năm. Kiến trúc mô hình cytokine ba tế bào của các tế bào trong hệ miễn dịch đặt hệ miễn dịch vào một siêu gia đình bao gồm các mạng xã hội và mạng Internet toàn cầu. Tế bào cơ thể ít được phân tầng rõ ràng hơn, mặc dù các tế bào tham gia vào quá trình lành thương và sự hình thành mạch máu được kết nối nhiều nhất với các tế bào miễn dịch.

Cấu trúc mạng lưới cytokine tạo ra một nền tảng giao tiếp tế bào bẩm sinh, tổ chức kết quả sinh học của việc nhận diện kháng nguyên và viêm. Thông tin cung cấp cái nhìn mới về tổ chức các hệ thống miễn dịch-cơ thể.

Bài viết này đã được đánh giá bởi Neil Greenspan, Matthias von Herrath, và Anne Cooke.