Blood

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về các khối u của các mô huyết học và bạch huyết lần cuối được cập nhật vào năm 2008. Kể từ đó, đã có nhiều tiến bộ trong việc xác định các dấu hiệu sinh học độc đáo liên quan đến một số khối u tủy và bạch cầu cấp tính, chủ yếu xuất phát từ phân tích diễn giải gen và giải trình tự thế hệ tiếp theo, có thể cải thiện đáng kể tiêu chí chẩn đoán cũng như độ liên quan về tiên lượng của các thực thể hiện đang được bao gồm trong phân loại của WHO và cũng gợi ý về những thực thể mới cần được thêm vào. Do đó, có một nhu cầu rõ ràng về việc sửa đổi phân loại hiện tại. Các sửa đổi đối với các danh mục bệnh u tủy và bạch cầu cấp tính sẽ được công bố trong một tài liệu riêng vào năm 2016 và phản ánh sự đồng thuận ý kiến của các nhà bệnh học huyết học, huyết học học, bác sĩ ung bướu và bác sĩ di truyền học. Ấn bản năm 2016 đại diện cho một sự sửa đổi của phân loại trước đó hơn là một phân loại hoàn toàn mới và cố gắng kết hợp các dữ liệu lâm sàng, tiên lượng, hình thái, miễn dịch định danh và di truyền mới nổi lên kể từ ấn bản trước. Các thay đổi lớn trong phân loại và lý do của chúng được trình bày ở đây.

Phiên bản đầu tiên của các khuyến nghị của Mạng lưới Bạch cầu Châu Âu (ELN) về chẩn đoán và quản lý bệnh bạch cầu tủy cấp (AML) ở người lớn, được công bố vào năm 2010, đã được các bác sĩ và nhà nghiên cứu chăm sóc bệnh nhân AML chấp nhận rộng rãi. Những tiến bộ gần đây, chẳng hạn như trong việc phát hiện cảnh quan gen của bệnh, trong việc phát triển các xét nghiệm di truyền và phát hiện bệnh còn sót lại tối thiểu (MRD), cũng như trong việc phát triển các tác nhân chống bạch cầu mới, đã thúc đẩy một nhóm quốc tế đưa ra các khuyến nghị cập nhật dựa trên chứng cứ và ý kiến chuyên gia. Các khuyến nghị bao gồm phiên bản sửa đổi của các thể loại di truyền ELN, một đề xuất cho một thể loại đáp ứng dựa trên tình trạng MRD, và các tiêu chí cho bệnh tiến triển.

Mặc dù đã có nhiều hệ thống phân tích nguy cơ tiên lượng khác nhau để đánh giá kết quả lâm sàng cho bệnh nhân mắc hội chứng loạn sản tủy (MDS), sự không chính xác vẫn tồn tại trong các phân tích này. Để cố gắng cải thiện các hệ thống này, một Hội thảo Phân tích Nguy cơ MDS Quốc tế đã kết hợp dữ liệu tế bào học, hình thái và lâm sàng từ bảy nghiên cứu lớn đã được báo cáo trước đó, những nghiên cứu này đã tạo ra các hệ thống tiên lượng. Một phân tích toàn cầu đã được thực hiện trên các bệnh nhân này và các biến tiên lượng quan trọng đã được đánh giá lại để tạo ra một hệ thống tiên lượng đồng thuận, đặc biệt là sử dụng một phân loại tế bào học tủy xương (BM) tinh vi hơn. Phân tích đơn biến cho thấy các biến chính ảnh hưởng đến kết quả bệnh tật đối với sự tiến triển thành bệnh bạch cầu tủy cấp tính là các bất thường tế bào học, tỷ lệ bạch cầu tiền thân tủy xương và số lượng giảm bạch cầu; đối với tỷ lệ sống sót, ngoài những biến trên, còn bao gồm tuổi tác và giới tính. Các nhóm tế bào học có kết quả như sau: “kết quả tốt” là bình thường, −Y một mình, del(5q) một mình, del(20q) một mình; “kết quả kém” là phức tạp (tức là, ≥3 bất thường) hoặc bất thường nhiễm sắc thể 7; và “kết quả trung bình” là các bất thường khác. Phân tích đa biến đã kết hợp các nhóm tế bào học này với tỷ lệ bạch cầu tủy và số lượng giảm bạch cầu để tạo ra một mô hình tiên lượng. Việc cân nhắc các biến này theo sức mạnh thống kê đã tách biệt bệnh nhân thành các nhóm nguy cơ khác nhau với 25% bệnh nhân có nguy cơ chuyển biến thành bệnh bạch cầu tủy cấp tính, với: thấp (31% bệnh nhân), 9.4 năm; trung bình-1 (INT-1; 39%), 3.3 năm; INT-2 (22%), 1.1 năm; và cao (8%), 0.2 năm. Các đặc điểm này cũng tách biệt bệnh nhân thành các nhóm nguy cơ tương tự cho sống trung bình: thấp, 5.7 năm; INT-1, 3.5 năm; INT-2, 1.2 năm; và cao, 0.4 năm. Phân tầng theo tuổi tác đã cải thiện thêm phân tích về tỷ lệ sống sót. So với các phân loại dựa trên nguy cơ trước đây, Hệ thống Điểm số Tiên lượng Quốc tế này cung cấp một phương pháp cải thiện để đánh giá tiên lượng trong MDS. Hệ thống phân loại này nên được sử dụng hữu ích cho việc thiết kế và phân tích tinh vi hơn trong các thử nghiệm điều trị cho bệnh này.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) là các tế bào đa năng được tìm thấy trong một số mô trưởng thành. Các MSCs đồng loại được cấy ghép có thể được phát hiện trong những người nhận tại các thời điểm lâu dài, cho thấy sự thiếu nhận diện và thanh thải miễn dịch. Ngoài ra, một vai trò của các MSCs thu được từ tủy xương trong việc giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của bệnh ghép chống chủ (GVHD) trong quá trình cấy ghép đồng loại gần đây đã được báo cáo; tuy nhiên, các cơ chế vẫn cần được điều tra. Chúng tôi đã nghiên cứu các chức năng điều biến miễn dịch của hMSCs (các tế bào gốc trung mô người) bằng cách đồng nuôi chúng với các phân nhóm tế bào miễn dịch tinh khiết và báo cáo ở đây rằng hMSCs đã thay đổi hồ sơ tiết cytokine của các tế bào biểu bì (DCs), tế bào T chưa trưởng thành và tế bào T hiệu ứng (tế bào T hỗ trợ 1 [TH1] và TH2), và các tế bào giết tự nhiên (NK) để tạo ra kiểu hình chống viêm hoặc miễn dịch dung nạp hơn. Cụ thể, hMSCs đã làm giảm sự tiết yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α) của các DC trưởng thành loại 1 (DC1) và làm tăng sự tiết interleukin-10 (IL-10) của các DC trưởng thành loại 2 (DC2); hMSCs đã làm giảm mức interferon γ (IFN-γ) của các tế bào TH1 và làm tăng sự tiết IL-4 của các tế bào TH2; hMSCs đã làm tăng tỷ lệ tế bào T điều hòa (TRegs) hiện diện; và hMSCs đã làm giảm sự tiết IFN-γ từ các tế bào NK. Về mặt cơ chế, hMSCs sản xuất mức prostaglandin E2 (PGE2) cao trong các nuôi cấy đồng, và các chất ức chế sản xuất PGE2 đã làm giảm điều biến miễn dịch do hMSCs trung gian. Dữ liệu này cung cấp cái nhìn sâu sắc về các tương tác giữa MSCs đồng loại và các tế bào miễn dịch và cung cấp các cơ chế có khả năng liên quan tới sự phát động dung nạp do MSCs trung gian in vivo có thể có tác dụng điều trị cho việc giảm GVHD, sự từ chối và điều biến viêm. (Blood. 2005;105:1815-1822)

Các tế bào T lymphocyte CD2+ thu nhận từ người cho tế bào trung mô tủy xương (BMSCs) hoặc một bên thứ ba đã được nuôi cấy trong các phản ứng lymphocyte hỗn hợp (MLRs) với các tế bào trình diện kháng nguyên dị hợp huyết (DCs) hoặc các lymphocyte máu ngoại vi (PBLs). Khi các BMSCs tự thân hoặc đồng loại được bổ sung vào các tế bào T bị kích thích bởi DCs hoặc PBLs, có sự giảm thiểu rõ rệt và theo liều lượng về sự sinh sản tế bào T, dao động từ 60% ± 5% đến 98% ± 1%. Tương tự, việc bổ sung BMSCs vào các tế bào T bị kích thích bởi các tác nhân polyclonal đã dẫn đến ức chế 65% ± 5% (P = .0001) sự sinh sản. Sự ức chế tế bào T do BMSCs gây ra vẫn còn rõ ràng khi BMSCs được bổ sung vào môi trường nuôi cấy muộn nhất là 5 ngày sau khi bắt đầu MLRs. Các tế bào T bị ức chế bởi BMSCs không bị chết theo chương trình và có khả năng sinh sản hiệu quả khi được kích thích lại. BMSCs đã ức chế đáng kể cả tế bào T CD4+ và CD8+ (65% ± 5%, [P = .0005] và 75% ± 15% [P = .0005], tương ứng). Các thí nghiệm Transwell, trong đó ngăn chặn sự tiếp xúc tế bào-tế bào giữa BMSCs và các tế bào hiệu ứng, đã dẫn đến sự ức chế đáng kể sự sinh sản của T-lymphocyte, cho thấy rằng các yếu tố hòa tan đã tham gia vào hiện tượng này. Bằng cách sử dụng các kháng thể đơn dòng trung hòa, yếu tố tăng trưởng biến đổi β1 và yếu tố tăng trưởng tế bào gan đã được xác định là các tác nhân trung gian của hiệu ứng BMSC. Tóm lại, dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng (1) BMSCs tự thân hoặc đồng loại mạnh mẽ ức chế sự sinh sản T-lymphocyte, (2) hiện tượng này được kích hoạt bởi cả tác nhân tế bào cũng như các kích thích mitogen không đặc hiệu không có sự hạn chế miễn dịch, và (3) sự ức chế tế bào T không phải do sự kích thích quá trình chết theo chương trình và có khả năng do sự sản xuất các yếu tố hòa tan.

Chúng tôi đã khảo sát gen prothrombin như một gen ứng cử viên cho huyết khối tĩnh mạch ở những bệnh nhân được chọn có tiền sử gia đình về thrombophilia tĩnh mạch đã được ghi nhận. Tất cả các exon và vùng 5′-UT và 3′-UT của gen prothrombin đã được phân tích bằng phương pháp phản ứng chuỗi polymerase và giải trình tự trực tiếp ở 28 bệnh nhân. Ngoại trừ các vị trí đa hình đã biết, không phát hiện sự biến đổi nào trong các vùng mã hóa và vùng 5′-UT. Chỉ có một sự thay đổi nucleotide (chuyển từ G sang A) tại vị trí 20210 được xác định trong chuỗi của vùng 3′-UT. Mười tám phần trăm bệnh nhân có kiểu gen 20210 AG, so với 1% trong nhóm đối chứng khỏe mạnh (100 đối tượng). Trong một nghiên cứu trường hợp - đối chứng dựa trên dân số, allele A 20210 được xác định là một allele phổ biến (tần suất allele, 1.2%; khoảng tin cậy 95%, 0.5% đến 1.8%), làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch tới gần ba lần (tỉ lệ odds, 2.8; khoảng tin cậy 95%, 1.4 đến 5.6). Nguy cơ huyết khối tăng ở mọi độ tuổi và giới tính. Một sự liên quan được tìm thấy giữa sự hiện diện của allele A 20210 và mức prothrombin cao. Phần lớn các cá nhân (87%) với allele A 20210 nằm trong tứ phân vị cao nhất của mức prothrombin huyết thanh (> 1.15 U/mL). Mức prothrombin cao cũng được phát hiện là một yếu tố nguy cơ cho huyết khối tĩnh mạch.

Các tiêu chí chuẩn hóa để chẩn đoán và đánh giá phản ứng là cần thiết để diễn giải và so sánh các thử nghiệm lâm sàng cũng như để phê duyệt các tác nhân điều trị mới bởi các cơ quan quản lý. Do đó, một Nhóm làm việc được tài trợ bởi Viện Ung thư Quốc gia (NCI-WG) về bệnh bạch cầu lympho mãn tính (CLL) đã công bố hướng dẫn cho thiết kế và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân mắc CLL vào năm 1988, và được cập nhật vào năm 1996. Trong thập kỷ qua, đã có những tiến bộ đáng kể trong việc xác định các dấu ấn tiên lượng mới, các thông số chẩn đoán và các lựa chọn điều trị. Điều này đã thúc đẩy Hội thảo Quốc tế về Bệnh bạch cầu lympho mãn tính (IWCLL) đưa ra các khuyến nghị cập nhật cho việc quản lý CLL trong các thử nghiệm lâm sàng và thực hành chung.

Sinh gen là một trong những yếu tố tiên lượng giá trị nhất trong bệnh ung thư máu trắng giáp tủy cấp tính (AML). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu dựa trên khẳng định này đã bị hạn chế bởi kích thước mẫu tương đối nhỏ hoặc phương pháp điều trị khác nhau, dẫn đến dữ liệu mâu thuẫn liên quan đến ý nghĩa tiên lượng của các bất thường sinh gen cụ thể. Thử nghiệm MRC AML 10, bao gồm trẻ em và người lớn lên đến 55 tuổi, không chỉ cung cấp cơ hội để xác định ý nghĩa tiên lượng độc lập của sinh gen trước điều trị trong bối cảnh các nhóm bệnh nhân lớn nhận được liệu pháp tương đương, mà còn giải quyết tác động của chúng đối với kết quả của các quy trình ghép tế bào trình diễn xảy ra trong lần remmision hoàn toàn đầu tiên (CR). Dựa trên phản ứng với điều trị induction, rủi ro tái phát và tỷ lệ sống sót tổng thể, ba nhóm tiên lượng có thể được xác định dựa trên các bất thường sinh gen được phát hiện tại thời điểm trình diễn so với kết quả của bệnh nhân có kiểu hình bình thường. AML liên quan đến t(8;21), t(15;17) hoặc inv(16) dự đoán kết quả tương đối thuận lợi. Trong khi đó, ở những bệnh nhân thiếu các thay đổi thuận lợi này, sự hiện diện của kiểu hình phức tạp, −5, del(5q), −7, hoặc bất thường ở 3q xác định một nhóm có tiên lượng tương đối kém. Nhóm bệnh nhân còn lại bao gồm những người có bất thường 11q23, +8, +21, +22, del(9q), del(7q) hoặc các khuyết tật cấu trúc hoặc số lượng khác không thuộc các nhóm rủi ro thuận lợi hoặc bất lợi đã có một tiên lượng trung bình. Sự hiện diện của các bất thường sinh gen bổ sung không làm thay đổi kết quả của những bệnh nhân có sinh gen thuận lợi. Phân tích nhóm cho thấy rằng ba nhóm tiên lượng xác định bằng sinh gen vẫn giữ được giá trị dự đoán của chúng trong bối cảnh AML thứ phát cũng như de novo, trong nhóm độ tuổi nhi khoa và hơn nữa đã được phát hiện là yếu tố quyết định chính của kết quả từ ghép tế bào gốc tủy xương tự thân hoặc đồng loại (BMT) trong CR đầu tiên. Nghiên cứu này làm nổi bật tầm quan trọng của sinh gen chẩn đoán như một yếu tố tiên lượng độc lập trong AML, cung cấp khuôn khổ cho phương pháp điều trị phân tầng đối với căn bệnh này, đã được áp dụng trong thử nghiệm MRC AML 12 hiện tại.