Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease

Lão hóa tế bào là một cơ chế ức chế khối u giúp giữ nguyên tình trạng tế bào tạm thời kiềm chế các tế bào có nguy cơ biến đổi thành ác tính. Tuy nhiên, nhiều chứng cứ cho thấy rằng các tế bào lão hóa có thể có tác động tiêu cực đến vi môi trường mô. Ảnh hưởng đáng kể nhất trong số này là sự hình thành một kiểu hình tiết hợp với lão hóa (SASP), khiến các fibroblast lão hóa trở thành các tế bào gây viêm, có khả năng thúc đẩy sự tiến triển của khối u.

Đại thực bào là một tập hợp các tế bào đa dạng có mặt ở tất cả các khoang của cơ thể. Sự đa dạng này được hình thành từ nguồn gốc phát sinh (tế bào từ phôi so với tế bào lấy từ tủy xương người lớn); từ bối cảnh của cơ quan; bởi sự kích hoạt hoặc ngăn chặn của chúng qua các tín hiệu khác nhau trong bối cảnh xâm nhập vi khuẩn, tổn thương mô và rối loạn chuyển hóa; và bởi sự phân cực của phản ứng T tế bào thích ứng. Các phản ứng thích ứng điển hình của đại thực bào bao gồm miễn dịch dung nạp, định hình và một loạt các trạng thái hoạt hóa, bao gồm M1, M2 hoặc tương tự M2. Hơn nữa, đại thực bào có thể ghi nhớ lâu dài những lần tiếp xúc với vi sinh vật (miễn dịch bẩm sinh huấn luyện). Phân tích đơn bào của các tế bào thực bào đơn nhân trong sức khỏe và bệnh tật đã thêm một chiều kích mới vào hiểu biết của chúng ta về sự đa dạng của sự phân hóa và hoạt hóa của đại thực bào. Các bối cảnh di truyền biểu sinh, yếu tố phiên mã và mạng lưới microRNA là những nền tảng cho khả năng thích ứng của đại thực bào với các tín hiệu môi trường khác nhau. Tính linh hoạt của đại thực bào, một thành phần thiết yếu của tình trạng viêm mãn tính, và sự tham gia của nó trong nhiều bệnh lý ở người, đặc biệt là ung thư, được thảo luận ở đây như một mô hình.

Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) đã để lại dấu ấn không thể phai nhòa trong lĩnh vực miễn dịch trị liệu ung thư. Bắt đầu từ việc được phê duyệt chất kháng protein liên kết với tế bào T độc (anti-CTLA-4) cho u ác tính giai đoạn tiến xa vào năm 2011, ICIs - hiện nay cũng bao gồm các kháng thể chống lại protein chết theo chương trình 1 (PD-1) và ligand của nó (PD-L1) - nhanh chóng nhận được phê duyệt từ Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) để điều trị cho nhiều loại ung thư khác nhau, chứng minh kéo dài sự sống của bệnh nhân một cách chưa từng thấy. Tuy nhiên, mặc dù ICIs đã thành công, khả năng kháng thuốc đối với những tác nhân này đã hạn chế số lượng bệnh nhân có thể đạt được đáp ứng bền vững, và các sự kiện bất lợi liên quan đến miễn dịch đã làm phức tạp việc điều trị. Do đó, cần có sự hiểu biết tốt hơn về các yêu cầu để đạt được phản ứng miễn dịch chống khối u hiệu quả và an toàn sau liệu pháp ICI. Các nghiên cứu về sự thay đổi cả trong khối u và hệ thống miễn dịch sau liệu pháp ICI đã cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ sở cho cả hiệu quả và khả năng kháng thuốc. Cuối cùng, bằng cách xây dựng trên những hiểu biết này, các nhà nghiên cứu có thể kết hợp ICIs với các tác nhân khác, hoặc thiết kế các liệu pháp miễn dịch mới, nhằm đạt được hiệu quả rộng hơn và bền vững hơn cũng như an toàn hơn. Ở đây, chúng tôi xem xét lịch sử và tính hữu ích lâm sàng của ICIs, các cơ chế kháng thuốc đối với liệu pháp, cũng như những thay đổi của tế bào miễn dịch cục bộ và toàn thân liên quan đến kết quả điều trị.

Virus cúm là các tác nhân gây bệnh đường hô hấp quan trọng đối với con người, gây ra cả các nhiễm trùng theo mùa, lưu hành và các đại dịch bất thường, không thể đoán trước. Đại dịch tồi tệ nhất được ghi nhận, vào năm 1918, đã khiến khoảng 50 triệu người tử vong trên toàn cầu. Các nhiễm trùng ở người do virus cúm gia cầm H5N1 gây bệnh cao đã dấy lên mối lo ngại về khả năng xuất hiện của một đại dịch khác. Bài viết này sẽ xem xét lại bệnh lý học mô của các ca viêm phổi do virus cúm gây tử vong đã được ghi chép trong suốt 120 năm qua. Đáng chú ý, quang phổ sự thay đổi bệnh lý được mô tả trong đại dịch cúm năm 1918 không khác biệt đáng kể so với bệnh lý quan sát được trong các đại dịch ít chết người hơn hoặc thậm chí là trong các ca tử vong xảy ra trong mùa cúm theo mùa.

Xơ vữa động mạch, nguyên nhân gây nhồi máu cơ tim, đột quỵ và hoại tử ischemic, là một bệnh viêm. Quá trình xơ vữa động mạch được khởi đầu khi các lipoprotein mật độ thấp chứa cholesterol tích lũy trong lớp trong của động mạch và kích hoạt nội mạc. Các phân tử gắn kết bạch cầu và các chemokine thúc đẩy việc chiêu mộ các đại thực bào và tế bào T. Các đại thực bào biệt hóa từ các monocyte, kích hoạt các thụ thể nhận dạng mẫu, bao gồm thụ thể scavenger và thụ thể như toll. Các thụ thể scavenger điều hòa quá trình nội hóa lipoprotein, dẫn đến sự hình thành các tế bào bọt. Các thụ thể như toll truyền tải tín hiệu kích hoạt dẫn đến sự giải phóng các cytokine, protease và các phân tử vasoactive. Các tế bào T trong tổn thương nhận diện các kháng nguyên cục bộ và phát động phản ứng tế bào T giúp 1 với sự tiết ra các cytokine pro-inflammation góp phần vào viêm cục bộ và sự phát triển của mảng bám. Sự kích hoạt viêm mạnh mẽ có thể dẫn đến phân hủy protein cục bộ, vỡ mảng bám, và hình thành khối huyết, gây ra thiếu máu và nhồi máu. Các dấu hiệu viêm hiện đã được sử dụng để theo dõi quá trình bệnh và liệu pháp chống viêm có thể có ích trong việc kiểm soát hoạt động của bệnh.

Trong 25 năm qua, phần lớn các nghiên cứu về ung thư đã tập trung vào việc xem xét các hậu quả chức năng của việc kích hoạt và/hoặc vô hiệu hóa các đột biến trong các gen quan trọng liên quan đến việc kiểm soát chu kỳ tế bào. Những nghiên cứu này đã dạy chúng ta rất nhiều về chức năng của các oncogen và gen ức chế khối u cũng như các con đường tín hiệu điều chỉnh sự sinh sản tế bào và/hoặc sự chết của tế bào. Tuy nhiên, các nghiên cứu đó phần lớn đã bỏ qua thực tế rằng ung thư là những thực thể tế bào không đồng nhất, có sự tăng trưởng phụ thuộc vào các tương tác qua lại giữa các tế bào "khởi đầu" đã bị biến đổi gen và môi trường vi mô động mà chúng sinh sống. Bài tổng quan này nhấn mạnh các khía cạnh của sự phát triển ung thư mà, giống như sự phát triển cơ quan trong giai đoạn phát triển phôi và sửa chữa mô ở các động vật có vú trưởng thành, được điều chỉnh bởi các tương tác giữa các tế bào biểu mô, các tế bào mô đệm đã được kích hoạt và các thành phần hòa tan cũng như không hòa tan của ma trận ngoại bào.

Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) gây ra 40% tỷ lệ tử vong ở khoảng 200.000 bệnh nhân nguy kịch hàng năm tại Hoa Kỳ. ARDS được gây ra bởi phù phổi giàu protein, dẫn đến thiếu oxy nghiêm trọng và suy giảm khả năng thải CO2. Các rối loạn lâm sàng liên quan đến sự phát triển của ARDS bao gồm nhiễm trùng huyết, viêm phổi, hít phải dịch dạ dày, và chấn thương nghiêm trọng. Tổn thương phổi chủ yếu do tổn hại phụ thuộc vào bạch cầu trung tính và tiểu cầu đến các hàng rào nội mô và biểu mô của phổi. Quá trình hồi phục bị trì hoãn do tổn thương hàng rào biểu mô phổi, ngăn cản sự loại bỏ dịch phù khí phế quản và làm thiếu hụt lượng chất hoạt diện cần thiết cho phổi. Các tế bào lympho có thể đóng vai trò trong việc hồi phục tổn thương phổi. Tỷ lệ tử vong đã được giảm đáng kể với chiến lược thông khí bảo vệ phổi. Tuy nhiên, hiện không có liệu pháp dược lý hiệu quả, mặc dù liệu pháp tế bào và các phương pháp điều trị khác hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng có thể cung cấp các liệu pháp mới cho ARDS.

The dynamic properties of mitochondria—including their fusion, fission, and degradation—are critical for their optimal function in energy generation. The interplay of fusion and fission confers widespread benefits on mitochondria, including efficient transport, increased homogenization of the mitochondrial population, and efficient oxidative phosphorylation. These benefits arise through control of morphology, content exchange, equitable inheritance of mitochondria, maintenance of high-quality mitochondrial DNA, and segregation of damaged mitochondria for degradation. The key components of the machinery mediating mitochondrial fusion and fission belong to the dynamin family of GTPases that utilize GTP hydrolysis to drive mechanical work on biological membranes. Defects in this machinery cause a range of diseases that especially affect the nervous system. In addition, several common diseases, including neurodegenerative diseases and cancer, strongly affect mitochondrial dynamics.

Hầu như tất cả các tác nhân gây nhiễm trùng đều chứa genome DNA hoặc RNA, điều này khiến việc giải trình tự trở thành một phương pháp hấp dẫn để phát hiện tác nhân gây bệnh. Chi phí cho giải trình tự cao thông lượng hoặc giải trình tự thế hệ tiếp theo đã giảm đi nhiều lần kể từ khi xuất hiện vào năm 2004, và nó đã nổi lên như một nền tảng công nghệ cho phép cho việc phát hiện và phân loại vi sinh vật trong các mẫu lâm sàng từ bệnh nhân. Bài đánh giá này tập trung vào việc ứng dụng giải trình tự metagenomic thế hệ tiếp theo không nhắm mục tiêu vào chẩn đoán lâm sàng các bệnh truyền nhiễm, đặc biệt trong những lĩnh vực mà các phương pháp chẩn đoán thông thường gặp phải hạn chế. Bài đánh giá bao gồm (a) các công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo và các nền tảng phổ biến, (b) quy trình kiểm tra giải trình tự thế hệ tiếp theo trong phòng thí nghiệm vi sinh vật học lâm sàng, (c) phân tích tin sinh học của dữ liệu giải trình tự metagenomic thế hệ tiếp theo, (d) xác thực và sử dụng giải trình tự metagenomic thế hệ tiếp theo để chẩn đoán các bệnh truyền nhiễm, và (e) những báo cáo và nghiên cứu trường hợp quan trọng trong lĩnh vực này. Giải trình tự thế hệ tiếp theo là một công nghệ mới có hứa hẹn sẽ nâng cao khả năng của chúng ta trong việc chẩn đoán, điều tra và theo dõi các bệnh truyền nhiễm.

Trong số nhiều virus được biết đến có khả năng gây nhiễm trùng gan ở người, virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV) có đặc điểm nổi bật là khả năng gây nhiễm trùng kéo dài, xơ gan, và ung thư gan. HBV và HCV là các virus không gây chết tế bào, do đó, các sự kiện liên quan đến miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học và kết cục của những nhiễm trùng này. Phản ứng miễn dịch thích ứng quản lý gần như mọi bệnh lý gan liên quan đến viêm gan virus. Tuy nhiên, ngày càng rõ ràng rằng các tế bào viêm không đặc hiệu với kháng nguyên làm trầm trọng thêm các bệnh lý miễn dịch do tế bào T gây ra, và thrombocytes làm gia tăng sự tích tụ của các tế bào T trong gan. Viêm gan mãn tính được đặc trưng bởi sự phản ứng của tế bào T kém hiệu quả không thể hoàn toàn loại bỏ HBV hoặc HCV khỏi gan, điều này dẫn đến rất nhiều chu trình cháy tế bào ở mức thấp. Sau khoảng thời gian dài, tổn thương gan do miễn dịch tái diễn góp phần vào phát triển xơ gan và ung thư tế bào gan.