Annals of Clinical and Translational Neurology

Isradipine là một chất ức chế kênh canxi dihydropyridine đã cho thấy các hiệu ứng bảo vệ thần kinh phụ thuộc vào nồng độ trong các mô hình động vật bị bệnh Parkinson (PD) nhưng không đạt hiệu quả trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3. Mục tiêu của nghiên cứu này là mô phỏng dược động học huyết tương của isradipine ở các đối tượng tham gia từ thử nghiệm giai đoạn 3; và, điều tra mối liên hệ giữa sự tiếp xúc với thuốc và các biện pháp đánh giá lâm sàng theo chiều dọc về tiến triển của PD.

Các mẫu huyết tương từ gần như tất cả các đối tượng tham gia nghiên cứu ngẫu nhiên nhận isradipine phóng thích tức thì 5 mg hai lần một ngày (166 trên tổng số 170) đã được thu thập để mô hình hóa dược động học quần thể. Các ước tính về sự tiếp xúc với isradipine bao gồm độ thanh thải đường uống rõ ràng và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian. Các thông số phơi nhiễm isradipine đã được kiểm tra sự tương quan với sự thay đổi trong điểm số đánh giá mức độ nghiêm trọng bệnh lâm sàng trong 36 tháng và phân tích thời gian đến sự kiện cho việc khởi động liệu pháp chống Parkinson.

Sự thiếu hụt và thừa thãi các nguyên tố thiết yếu cũng như các kim loại độc hại đã được liên kết với bệnh xơ teo cơ bên (ALS), nhưng độ tuổi khi sự rối loạn kim loại xuất hiện vẫn chưa được biết đến. Nghiên cứu này nhằm xác định xem sự tiếp nhận kim loại có bị rối loạn trong thời thơ ấu ở những cá nhân cuối cùng được chẩn đoán mắc ALS hay không.

Phương pháp phun laser kết hợp với quang phổ khối lượng plasma (LA-ICP-MS) đã được sử dụng để thu thập dữ liệu thời gian về sự tiếp nhận kim loại bằng cách sử dụng các dấu hiệu sinh học từ răng trong các cuộc khám nghiệm tử thi hoặc nhổ răng của bệnh nhân ALS (n = 36) và nhóm chứng (n = 31). Dữ liệu biến đồng covariate bao gồm giới tính, hút thuốc lá, tiếp xúc nghề nghiệp, và tiền sử gia đình có bệnh ALS. Các khác biệt giữa nhóm bệnh nhân và nhóm chứng đã được xác định trong các hồ sơ tạm thời về sự tiếp nhận kim loại cho từng kim loại riêng biệt bằng cách sử dụng mô hình độ trễ phân phối. Phân tích hồi quy tổng hợp trọng số (WQS) đã được sử dụng cho các phân tích hỗn hợp kim loại. Các phân tích tương tự đã được thực hiện trên mô hình chuột ALS để xác minh thêm tính liên quan của sự rối loạn kim loại trong ALS.

Mức độ kim loại cao hơn ở bệnh nhân so với nhóm chứng: 1,49 lần cho crom (1,11–1,82; ở tuổi 15), 1,82 lần cho mangan (1,34–2,46; lúc mới sinh), 1,65 lần cho niken (1,22–2,01; ở tuổi 8), 2,46 lần cho thiếc (1,65–3,30; ở tuổi 2), và 2,46 lần cho kẽm (1,49–3,67; ở tuổi 6). Việc tiếp xúc đồng thời với 11 nguyên tố cho thấy rằng sự rối loạn kim loại trong thời thơ ấu có liên quan đến ALS. Đóng góp từ hỗn hợp kim loại đối với kết quả bệnh cũng rõ ràng trong các dấu hiệu sinh học của răng từ mô hình chuột ALS, và những khác biệt trong sự phân bố kim loại đã rõ ràng trong não của chuột ALS so với não của chuột chứng.

Nhìn chung, nghiên cứu của chúng tôi tiết lộ bằng chứng trực tiếp rằng việc tiếp nhận kim loại bị thay đổi trong các khoảng thời gian cụ thể ở giai đoạn đầu đời có liên quan đến bệnh ALS khởi phát ở người lớn.

Đánh giá tiềm năng điều trị của bortezomib, một chất ức chế proteasome nhắm vào các tế bào plasma, nhằm phục hồi sự hồi phục bị đình trệ ở bệnh nhân viêm não do thụ thể chống N-methyl-d-aspartate (NMDA) mà vẫn nằm liệt giường ngay cả sau khi điều trị miễn dịch tích cực.

Chúng tôi liên tiếp tuyển chọn các bệnh nhân bị viêm não do thụ thể chống NMDA mà vẫn nằm liệt giường sau các liệu pháp miễn dịch đầu tay (steroides và immunoglobulin truyền tĩnh mạch), liệu pháp miễn dịch thứ hai (rituximab) và điều trị tocilizumab, và điều trị cho họ bằng bortezomib tiêm dưới da. Phản ứng lâm sàng, hồi phục chức năng và sự thay đổi trong titer kháng thể trong huyết thanh và dịch não tủy đã được đo lường.

Trước khi điều trị bằng bortezomib, năm bệnh nhân bị viêm não kháng thể chống NMDA nặng và khó điều trị đã ở trong trạng thái thực vật. Trong thời gian theo dõi 8 tháng, ba bệnh nhân đã cải thiện thành trạng thái ý thức tối thiểu trong vòng 2 tháng điều trị bortezomib, một bệnh nhân không cải thiện từ trạng thái thực vật. Tuy nhiên, không có bệnh nhân nào đạt được hồi phục chức năng như đã đo bằng điểm số thang đo Rankin sửa đổi (mRS). Ba bệnh nhân đã được tiến hành điều trị với chế độ cyclophosphamide kết hợp bortezomib và dexamethasone, nhưng chỉ dẫn đến các biến cố bất lợi thêm, mà không có cải thiện mRS. Trong số bốn bệnh nhân có theo dõi titer kháng thể, hai người cho thấy giảm một nửa titer kháng thể trong huyết thanh và/hoặc dịch não tủy sau 2 chu kỳ điều trị bortezomib.

Mặc dù có một số cải thiện ở các bệnh nhân nặng và khó điều trị, phản ứng lâm sàng với bortezomib là hạn chế và không rõ ràng khác biệt so với diễn biến tự nhiên của bệnh. Lợi ích lâm sàng của bortezomib trong các nghiên cứu gần đây cần được xác thực thêm trong các bối cảnh lâm sàng khác nhau.

Enoyl‐CoA hydratase chuỗi ngắn (ECHS1) là một enzyme đa chức năng trong ma trận ty thể, tham gia vào sự oxy hóa axit béo và axit amin thiết yếu như valine. Ở đây, chúng tôi mô tả phổ biến hình thái phức tạp và sinh hóa bệnh lý của những cá nhân có thiếu hụt ECHS1 di truyền kiểu gen lặn tự phát.

Sử dụng giải trình tự exome, chúng tôi đã xác định được mười cá nhân không có quan hệ huyết thống mang biến thể dị hợp tử tổ hợp hoặc đồng hợp tử trong ECHS1. Các cuộc điều tra chức năng trong các dòng tế bào fibroblast thu được từ bệnh nhân bao gồm phân tích miễn dịch, đo lường hoạt tính enzyme và thử nghiệm tải palmitate.

Bệnh nhân thể hiện một hình thái không đồng nhất với khởi phát bệnh trong năm đầu đời và diễn biến từ tử vong sơ sinh đến tồn tại đến tuổi trưởng thành. Các đặc điểm lâm sàng nổi bật nhất là encephalopathy (10/10), mất thính lực (9/9), động kinh (6/9), teo thần kinh thị giác (6/10), và bệnh cơ tim (4/10). Nồng độ lactate trong huyết thanh cao và hình ảnh cộng hưởng từ não cho thấy có sự thay đổi ở chất trắng hoặc một mẫu hình giống như Leigh liên quan đến các rối loạn của chuyển hóa năng lượng ty thể. Phân tích các dòng tế bào fibroblast của bệnh nhân (6/10) đã cung cấp thêm bằng chứng cho tính gây bệnh của các biến thể tương ứng bằng cách cho thấy mức protein ECHS1 giảm và hoạt tính hydratase 2‐enoyl‐CoA giảm. Trong khi hồ sơ acylcarnitine trong huyết thanh chủ yếu bình thường, việc tải palmitate in vitro của các tế bào fibroblast của bệnh nhân đã tiết lộ nồng độ butyrylcarnitine tăng cao, hé lộ khiếm khuyết chức năng trong quá trình β-oxy hóa axit béo chuỗi ngắn. Việc bài tiết urê của 2‐methyl‐2,3‐dihydroxybutyrate – một sản phẩm tiềm năng từ acryloyl‐CoA trong con đường phân hủy valine – đã tăng lên đáng kể, chỉ ra sự suy giảm trong oxy hóa valine.

Cuối cùng, chúng tôi xác định phổ hình thái của một hội chứng mới gây ra bởi thiếu hụt ECHS1. Chúng tôi suy đoán rằng cả khiếm khuyết β-oxy hóa và sự tắc nghẽn trong chuyển hóa l-valine, với sự tích lũy của methacrylyl‐CoA độc hại và acryloyl‐CoA, đều góp phần vào rối loạn có thể điều trị bằng các phương pháp điều trị chuyển hóa.

Bệnh não động kinh trẻ sơ sinh kiểu 13 (EIEE13, OMIM #614558) do các đột biến thay thế amino acid mới phát sinh (de novo) của SCN8A mã hóa kênh natri phụ thuộc điện áp Na_v1.6. Hơn 20% bệnh nhân có các đột biến tái phát ở các vị trí acid amin Arg1617 hoặc Arg1872. Mục tiêu của chúng tôi là xác định ảnh hưởng chức năng của các đột biến này lên tính chất của kênh.

Để nghiên cứu bệnh đa dây thần kinh viêm mãn tính nhấn mạnh dương tính với kháng thể chống neurofascin 155 (NF155).

Máu của 50 bệnh nhân CIDP được chẩn đoán liên tiếp tại phòng khám của chúng tôi, 32 bệnh nhân bị bệnh đa xơ cứng, 40 bệnh nhân khác có bệnh lý thần kinh bao gồm 26 người mắc hội chứng Guillain–Barré (GBS)/hội chứng Fisher, và 30 người khỏe mạnh đã được đo nồng độ kháng thể chống NF bằng phương pháp dòng chảy sử dụng dòng tế bào HEK293 biểu hiện ổn định NF155 hoặc NF186 ở người. Bốn bệnh nhân CIDP dương tính với kháng thể chống NF155 được giới thiệu từ các phòng khám khác đã được tham gia để thực hiện phân tích lâm sàng.

Tỷ lệ dương tính với kháng thể chống NF155 ở bệnh nhân CIDP là 18% (9/50), tất cả đều có loại kháng thể IgG4. Không có đối tượng nào khác dương tính, ngoại trừ một bệnh nhân GBS mang kháng thể IgG1 chống NF155. Không có người mang kháng thể chống NF155 nào có kháng thể chống NF186. Bệnh nhân CIDP dương tính với kháng thể chống NF155 có độ tuổi khởi phát bệnh trẻ hơn, tỷ lệ cao hơn của bệnh chân rủ, rối loạn đi lại, run và kiểu hình viêm dây thần kinh không đối xứng được nhận biết, đường kính rễ cổ lớn hơn trên hình ảnh cộng hưởng từ thần kinh, nồng độ protein trong dịch não tủy cao hơn, và thời gian trễ F-wave và khoảng cách dài hơn so với bệnh nhân âm tính với kháng thể chống NF155. Sự phì đại đối xứng rõ ràng của các rễ/đám rối cổ và thắt lưng cùng đã được ghi nhận trong tất cả bệnh nhân CIDP dương tính với kháng thể chống NF155 được kiểm tra bởi thần kinh học. Hai bệnh nhân có kháng thể chống NF155 đã được sinh thiết dây thần kinh sural cho thấy có phù nề dưới màng bó dây thần kinh và đôi khi có tình trạng myelin hóa quanh nút, nhưng không có viêm mạch, tế bào viêm thâm nhập, hoặc các bệ hành tây. Trong số những bệnh nhân dương tính với kháng thể chống NF155, những người phản ứng với điều trị có khả năng nhận corticosteroid uống hàng ngày và/hoặc thuốc ức chế miễn dịch ngoài các globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch nhiều hơn so với những người không phản ứng.

Các chỉ số sinh học dựa trên máu cho các tình trạng thoái hóa thần kinh có thể cải thiện chẩn đoán và phát triển điều trị. Chuỗi nhẹ neurofilament (NfL), một dấu hiệu của tổn thương trục thần kinh, được phát hiện cao trong dịch não tủy (CSF) của bệnh nhân mắc bệnh liệt nơron suptan tiến triển (PSP). Mục tiêu của nghiên cứu này là để xác định giá trị chẩn đoán và tiên lượng của NfL huyết thanh ở bệnh nhân mắc PSP.

NfL huyết thanh được đo bằng công nghệ miễn dịch kỹ thuật số siêu nhạy ở thời điểm ban đầu và theo dõi sau 1 năm trong một nhóm thử nghiệm với 15 bệnh nhân PSP và 12 người khỏe mạnh, cùng với một nhóm xác thực gồm 147 bệnh nhân PSP. Mô hình hồi quy tuyến tính hỗn hợp đã kiểm tra khả năng của NfL huyết thanh trong việc dự đoán sự suy giảm thần kinh, nhận thức và chức năng, cũng như teo não.

Độ chính xác chẩn đoán của các dấu hiệu sinh học trong dịch não tủy (CSF) đối với bệnh Alzheimer (AD) cần được cải thiện trước khi sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Nghiên cứu này nhằm xác định xem tỷ lệ CSF Aβ42/Aβ40 và Aβ42/Aβ38 có phải là các dấu hiệu chẩn đoán tốt hơn của AD trong cả giai đoạn tiền sa sút trí tuệ và sa sút trí tuệ hay không, so với CSF Aβ42 đơn lẻ.

Nghiên cứu bao gồm ba tập hợp khác nhau (n = 1182) trong đó các mức độ của Aβ42, Aβ40 và Aβ38 trong CSF đã được đánh giá. Các mức Aβ trong CSF được định lượng bằng ba xét nghiệm miễn dịch khác nhau (Euroimmun, Meso Scale Discovery, Quanterix). Chúng tôi đã sử dụng hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) với amyloid (¹⁸F-flutemetamol) (n = 215) hoặc chẩn đoán lâm sàng (n = 967) của các bệnh nhân được định nghĩa rõ ràng làm tiêu chuẩn tham chiếu.

Khi sử dụng ba xét nghiệm miễn dịch khác nhau ở những trường hợp có suy giảm nhận thức chủ quan và rối loạn nhận thức nhẹ, các tỷ lệ CSF Aβ42/Aβ40 và Aβ42/Aβ38 là những dự đoán tốt hơn về bất thường amyloid trong PET hơn là CSF Aβ42. Các giá trị thấp của Aβ42, tỷ lệ Aβ42/Aβ40 và Aβ42/Aβ38, nhưng không phải Aβ40 và Aβ38, có mối tương quan với thể tích hippocampal nhỏ hơn được đo bằng chụp cộng hưởng từ. Tuy nhiên, các giá trị thấp hơn của Aβ38, Aβ40 và Aβ42, nhưng không phải các tỷ lệ, có mối tương quan với các thay đổi dưới vỏ không phải AD, tức là, các não thất bên lớn hơn và tổn thương chất trắng. Hơn nữa, các tỷ lệ Aβ42/Aβ40 và Aβ42/Aβ38 cho thấy độ chính xác cao hơn so với Aβ42 khi phân biệt AD với sa sút trí tuệ thân Lewy hoặc sa sút trí tuệ Parkinson và sa sút trí tuệ mạch máu dưới vỏ, nơi tất cả các Aβ (bao gồm cả Aβ42) đều giảm.

Các tỷ lệ CSF Aβ42/Aβ40 và Aβ42/Aβ38 có khả năng phát hiện sự lắng đọng amyloid trong não ở những bệnh nhân tiền sa sút trí tuệ AD tốt hơn so với CSF Aβ42 và phân biệt sa sút trí tuệ AD với các dạng sa sút trí tuệ không phải AD. Các tỷ lệ này phản ánh tình trạng bệnh lý kiểu AD tốt hơn, trong khi sự suy giảm của CSF Aβ42 cũng có liên quan đến các bệnh lý dưới vỏ không phải AD. Những phát hiện này cho thấy mạnh mẽ rằng các tỷ lệ này chứ không phải CSF Aβ42 nên được sử dụng trong quy trình lâm sàng nhằm xác định AD.

Sáng kiến các dấu ấn tiến triển bệnh Parkinson (PPMI) là một nghiên cứu quan sát, quốc tế được thiết kế để thiết lập các nhóm dấu ấn sinh học và xác định các dấu ấn tiến triển bệnh Parkinson (PD) thông qua lâm sàng, hình ảnh, gen và mẫu sinh học nhằm đẩy nhanh các thử nghiệm điều trị thay đổi bệnh.

Tổng cộng có 423 bệnh nhân PD không được điều trị, 196 người chứng khỏe mạnh (HC) và 64 người SWEDD (các quét không có bằng chứng về thiếu hụt dopaminergic) đã được tuyển mộ tại 24 cơ sở. Để tuyển chọn bệnh nhân PD càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán, các đối tượng chỉ cần có chứng bradykinesia không đối xứng hoặc run cộng với thiếu hụt gắn kết vận chuyển dopamine (DAT) trên hình ảnh SPECT. Việc thu thập dữ liệu được tiêu chuẩn hóa như đã được mô tả tại www.ppmi-info.org.

Khoảng 9% các chủ thể được tuyển chọn có một dấu hiệu PD duy nhất tại thời điểm bắt đầu. Hình ảnh DAT đã loại trừ 16% số bệnh nhân PD tiềm năng có SWEDD. Tổng số điểm MDS-UPDRS cho PD là 32.4 so với 4.6 cho HC và 28.2 cho SWEDD. Trung bình, các bệnh nhân PD thể hiện sự giảm 45% và 68% trong tỷ lệ gắn kết đặc hiệu (SBR) ở đuôi và vùng đen ở phía đối diện so với nhóm chứng. Dịch não tủy (CSF) đã được thu thập từ hơn 97% tất cả các đối tượng. CSF (PD/HC/SWEDD pg/mL) α‐synuclein (1845/2204/2141) giảm ở PD so với HC hoặc SWEDD (P < 0.03). Tương tự, t-tau (45/53) và p-tau (16/18) cũng giảm ở PD so với HC (P < 0.01).

PPMI đã chi tiết hóa dấu ấn sinh học cho một nhóm PD sớm được xác định bởi các đặc điểm lâm sàng và biomarker hình ảnh. Chiến lược này cung cấp khuôn khổ để thiết lập các nhóm dấu ấn sinh học và định nghĩa các dấu ấn tiến triển theo thời gian để hỗ trợ cho các thử nghiệm điều trị PD trong tương lai.