Thiếu hụt ECHS1 gây ra bệnh não mô liên hiệp có liên quan đến tim

Annals of Clinical and Translational Neurology - Tập 2 Số 5 - Trang 492-509 - 2015
Tobias B. Haack1,2, Christopher B. Jackson3, Kei Murayama4, Laura S. Kremer1,2, André Schaller5, Urania Kotzaeridou6, Maaike C. de Vries7, Gudrun Schottmann8, Saikat Santra9, Boriana Büchner10, Thomas Wieland1,2, Elisabeth Graf1,2, Peter Freisinger11, Sandra Eggimann3, Akira Ohtake12, Yasushi Okazaki13,14, Masakazu Kohda14, Yoshihito Kishita13, Yoshimi Tokuzawa13, Sascha Sauer15, Yasin Memari16, Anja Kolb‐Kokocinski16, Richard Durbin16, Oswald Hasselmann17, Kirsten Cremer18, Beate Albrecht19, Dagmar Wieczorek19, Hartmut Engels18, Dagmar Hahn3, Alexander M. Zink18, Charlotte L. Alston20, Robert W. Taylor20, Richard J. Rodenburg7, Regina Trollmann21, Wolfgang Sperl22, Tim M. Strom1,2, Georg F. Hoffmann6, Johannes A. Mayr22, Thomas Meitinger23,1,2,24, Ramona Bolognini5, Markus Schuelke8, Jean‐Marc Nuoffer3, Stefan Kölker6, Holger Prokisch1,2, Thomas Klopstock23,10,24
1Institute of Human Genetics, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health, 85764 Neuherberg, Germany
2Institute of Human Genetics, Technische Universität München, 81675 Munich, Germany
3Institute of Clinical Chemistry and University Children's Hospital, University of Bern, 3010 Bern, Switzerland
4Department of Metabolism, Chiba Children’s Hospital, Chiba 266-0007, Japan
5Division of Human Genetics, Department of Pediatrics, University of Bern, 3010 Bern, Switzerland
6Divisions of Inherited Metabolic Disease and Neuropediatrics, Department of General Pediatrics, University Hospital Heidelberg, D-69120 Heidelberg, Germany
7Department of Pediatrics, Nijmegen Center for Mitochondrial Disorders, Radboud University Center, 6525 GA Nijmegen, The Netherlands
8Department of Neuropediatrics and NeuroCure Clinical Research Center Charité Universitätsmedizin Berlin 13353 Berlin Germany
9Department of Pediatrics, Birmingham Children's Hospital, Birmingham, B4 6NH United Kingdom
10Department of Neurology, Friedrich-Baur-Institute, Ludwig-Maximilians-University, 80336 Munich, Germany
11Department of Pediatrics, Klinikum Reutlingen, 72764 Reutlingen, Germany
12Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Saitama Medical University, Saitama 350-0495, Japan
13Division of Functional Genomics & Systems Medicine, Research Center for Genomic Medicine, Saitama Medical University, Saitama, 350-1241 Japan
14Division of Translational Research, Research Center for Genomic Medicine, Saitama Medical University, Saitama, 350-1241 Japan
15Max-Planck-Institute for Molecular Genetics, Otto-Warburg Laboratory, 14195 Berlin, Germany
16Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridge CB10 1SA, United Kingdom
17Department of Neuropediatrics, Children's Hospital of Eastern Switzerland St.Gallen, 9006 St. Gallen, Switzerland
18Institute of Human Genetics, University of Bonn, 53127 Bonn, Germany
19Institut für Humangenetik Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg‐Essen 45122 Essen Germany
20Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research, Institute of Neuroscience, The Medical School, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, NE2 4HH United Kingdom
21Department of Pediatrics Friedrich‐Alexander‐University of Erlangen‐Nürnberg 91054 Erlangen Germany
22Department of Pediatrics, Paracelsus Medical University Salzburg, 5020 Salzburg, Austria
23DZNE – German Center for Neurodegenerative Diseases 80336 Munich Germany
24Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy), 80336 Munich, Germany

Tóm tắt

Tóm tắtMục tiêuEnoyl‐CoA hydratase chuỗi ngắn (ECHS1) là một enzyme đa chức năng trong ma trận ty thể, tham gia vào sự oxy hóa axit béo và axit amin thiết yếu như valine. Ở đây, chúng tôi mô tả phổ biến hình thái phức tạp và sinh hóa bệnh lý của những cá nhân có thiếu hụt ECHS1 di truyền kiểu gen lặn tự phát.Phương phápSử dụng giải trình tự exome, chúng tôi đã xác định được mười cá nhân không có quan hệ huyết thống mang biến thể dị hợp tử tổ hợp hoặc đồng hợp tử trong ECHS1. Các cuộc điều tra chức năng trong các dòng tế bào fibroblast thu được từ bệnh nhân bao gồm phân tích miễn dịch, đo lường hoạt tính enzyme và thử nghiệm tải palmitate.Kết quảBệnh nhân thể hiện một hình thái không đồng nhất với khởi phát bệnh trong năm đầu đời và diễn biến từ tử vong sơ sinh đến tồn tại đến tuổi trưởng thành. Các đặc điểm lâm sàng nổi bật nhất là encephalopathy (10/10), mất thính lực (9/9), động kinh (6/9), teo thần kinh thị giác (6/10), và bệnh cơ tim (4/10). Nồng độ lactate trong huyết thanh cao và hình ảnh cộng hưởng từ não cho thấy có sự thay đổi ở chất trắng hoặc một mẫu hình giống như Leigh liên quan đến các rối loạn của chuyển hóa năng lượng ty thể. Phân tích các dòng tế bào fibroblast của bệnh nhân (6/10) đã cung cấp thêm bằng chứng cho tính gây bệnh của các biến thể tương ứng bằng cách cho thấy mức protein ECHS1 giảm và hoạt tính hydratase 2‐enoyl‐CoA giảm. Trong khi hồ sơ acylcarnitine trong huyết thanh chủ yếu bình thường, việc tải palmitate in vitro của các tế bào fibroblast của bệnh nhân đã tiết lộ nồng độ butyrylcarnitine tăng cao, hé lộ khiếm khuyết chức năng trong quá trình β-oxy hóa axit béo chuỗi ngắn. Việc bài tiết urê của 2‐methyl‐2,3‐dihydroxybutyrate – một sản phẩm tiềm năng từ acryloyl‐CoA trong con đường phân hủy valine – đã tăng lên đáng kể, chỉ ra sự suy giảm trong oxy hóa valine.Giải thíchCuối cùng, chúng tôi xác định phổ hình thái của một hội chứng mới gây ra bởi thiếu hụt ECHS1. Chúng tôi suy đoán rằng cả khiếm khuyết β-oxy hóa và sự tắc nghẽn trong chuyển hóa l-valine, với sự tích lũy của methacrylyl‐CoA độc hại và acryloyl‐CoA, đều góp phần vào rối loạn có thể điều trị bằng các phương pháp điều trị chuyển hóa.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1159/000468650

10.1093/hmg/ddu059

10.1007/s10545-010-9236-x

10.1186/1750-1172-8-188

10.1086/510725

10.1093/brain/awu216

10.1002/ana.410390311

10.1016/j.ymgme.2013.12.010

10.1136/jmedgenet-2012-100846

10.1007/s12033-008-9100-5

10.1016/j.bbagen.2014.01.025

Fong JC, 1977, Purification and properties of pig heart crotonase and the presence of short chain and long chain enoyl coenzyme A hydratases in pig and guinea pig tissues, J Biol Chem, 252, 542, 10.1016/S0021-9258(17)32751-5

10.1016/j.bcp.2011.07.103

10.1136/jmedgenet-2013-101932

10.1016/S1388-1981(02)00296-2

10.1038/nmeth.2890

10.1016/j.ajhg.2012.10.019

10.1016/j.ymgme.2012.02.007

10.1001/jama.296.8.943

10.1023/A:1005556207210

10.1016/B978-0-444-59565-2.00035-6

10.1067/mpd.2003.231

10.1542/peds.109.1.99

10.1016/j.lfs.2010.04.003

10.1016/j.ymgme.2005.07.030

Brown GK, 1982, beta‐Hydroxyisobutyryl coenzyme A deacylase deficiency: a defect in valine metabolism associated with physical malformations, Pediatrics, 70, 532, 10.1542/peds.70.4.532

Thông tin
Thông tin xuất bản

Annals of Clinical and Translational Neurology

Tập 2 Số 5

492-509

Thông tin tác giả