Thiếu hụt ECHS1 gây ra bệnh não mô liên hiệp có liên quan đến tim

Enoyl‐CoA hydratase chuỗi ngắn (ECHS1) là một enzyme đa chức năng trong ma trận ty thể, tham gia vào sự oxy hóa axit béo và axit amin thiết yếu như valine. Ở đây, chúng tôi mô tả phổ biến hình thái phức tạp và sinh hóa bệnh lý của những cá nhân có thiếu hụt ECHS1 di truyền kiểu gen lặn tự phát.

Sử dụng giải trình tự exome, chúng tôi đã xác định được mười cá nhân không có quan hệ huyết thống mang biến thể dị hợp tử tổ hợp hoặc đồng hợp tử trong ECHS1. Các cuộc điều tra chức năng trong các dòng tế bào fibroblast thu được từ bệnh nhân bao gồm phân tích miễn dịch, đo lường hoạt tính enzyme và thử nghiệm tải palmitate.

Bệnh nhân thể hiện một hình thái không đồng nhất với khởi phát bệnh trong năm đầu đời và diễn biến từ tử vong sơ sinh đến tồn tại đến tuổi trưởng thành. Các đặc điểm lâm sàng nổi bật nhất là encephalopathy (10/10), mất thính lực (9/9), động kinh (6/9), teo thần kinh thị giác (6/10), và bệnh cơ tim (4/10). Nồng độ lactate trong huyết thanh cao và hình ảnh cộng hưởng từ não cho thấy có sự thay đổi ở chất trắng hoặc một mẫu hình giống như Leigh liên quan đến các rối loạn của chuyển hóa năng lượng ty thể. Phân tích các dòng tế bào fibroblast của bệnh nhân (6/10) đã cung cấp thêm bằng chứng cho tính gây bệnh của các biến thể tương ứng bằng cách cho thấy mức protein ECHS1 giảm và hoạt tính hydratase 2‐enoyl‐CoA giảm. Trong khi hồ sơ acylcarnitine trong huyết thanh chủ yếu bình thường, việc tải palmitate in vitro của các tế bào fibroblast của bệnh nhân đã tiết lộ nồng độ butyrylcarnitine tăng cao, hé lộ khiếm khuyết chức năng trong quá trình β-oxy hóa axit béo chuỗi ngắn. Việc bài tiết urê của 2‐methyl‐2,3‐dihydroxybutyrate – một sản phẩm tiềm năng từ acryloyl‐CoA trong con đường phân hủy valine – đã tăng lên đáng kể, chỉ ra sự suy giảm trong oxy hóa valine.

Cuối cùng, chúng tôi xác định phổ hình thái của một hội chứng mới gây ra bởi thiếu hụt ECHS1. Chúng tôi suy đoán rằng cả khiếm khuyết β-oxy hóa và sự tắc nghẽn trong chuyển hóa l-valine, với sự tích lũy của methacrylyl‐CoA độc hại và acryloyl‐CoA, đều góp phần vào rối loạn có thể điều trị bằng các phương pháp điều trị chuyển hóa.