HIV-1 Vpr tăng cường biểu hiện các ligand cho thụ thể NKG2D kích hoạt và thúc đẩy quá trình tiêu diệt tế bào NK

Blood - Tập 115 - Trang 1354-1363 - 2010
Jonathan Richard1,2, Sardar Sindhu1, Tram N.Q. Pham1, Jean-Philippe Belzile1,2, Éric A. Cohen1,2
1Institut de Recherches Cliniques de Montréal and
2Department of Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, Université de Montréal, Montreal, QC

Tóm tắt

Tóm tắtHIV tăng cường biểu hiện bề mặt tế bào của các ligand cụ thể cho thụ thể kích hoạt NKG2D, bao gồm ULBP-1, -2, và -3, nhưng không bao gồm MICA hoặc MICB, ở các tế bào bị nhiễm cả trong ống nghiệm và trong cơ thể sống. Tuy nhiên, các yếu tố virus liên quan đến việc biểu hiện ligand NKG2D vẫn chưa được xác định. HIV-1 Vpr kích hoạt kinase ATR cảm nhận tổn thương/đã có stress DNA và thúc đẩy sự ngừng vòng sinh sản ở giai đoạn G2, các điều kiện được biết đến là làm tăng biểu hiện các ligand NKG2D. Chúng tôi báo cáo rằng HIV-1 chọn lọc kích thích biểu hiện bề mặt tế bào của ULBP-2 ở các tế bào lympho T CD4+ nguyên phát thông qua một quá trình phụ thuộc vào Vpr. Quan trọng là, Vpr đã tăng cường độ nhạy cảm của các tế bào bị nhiễm HIV-1 với việc tiêu diệt do tế bào NK trung gian. Đặc biệt, Vpr một mình đã đủ để tăng cường biểu hiện của tất cả các ligand NKG2D và do đó thúc đẩy việc tiêu diệt hiệu quả do tế bào NK phụ thuộc vào NKG2D. Việc truyền Vpr liên kết với virion thông qua các hạt HIV-1 bị khuyết tật đã gây ra những hiệu ứng sinh học tương tự ở các tế bào mục tiêu không bị nhiễm, cho thấy rằng Vpr có thể tác động tương tự ngoài các tế bào bị nhiễm. Tất cả các hoạt động này đều dựa vào khả năng của Vpr trong việc kích hoạt điểm kiểm soát tổn thương DNA/stress do ATR điều khiển. Tổng thể, những kết quả này chỉ ra rằng Vpr là một yếu tố xác định chính có trách nhiệm cho việc HIV-1 kích thích tăng cường biểu hiện các ligand NKG2D và gợi ý một vai trò điều chỉnh miễn dịch cho Vpr có thể không chỉ góp phần vào sự suy giảm CD4+ T-lymphocyte do HIV-1 mà còn có thể tham gia vào sự rối loạn chức năng tế bào NK do HIV-1 gây ra.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Malim, 2008, HIV-1 accessory proteins: ensuring viral survival in a hostile environment., Cell Host Microbe, 3, 388, 10.1016/j.chom.2008.04.008

Bachand, 1999, Incorporation of Vpr into human immunodeficiency virus type 1 requires a direct interaction with the p6 domain of the p55 gag precursor., J Biol Chem, 274, 9083, 10.1074/jbc.274.13.9083

Lu, 1995, A leucine triplet repeat sequence (LXX)4 in p6gag is important for Vpr incorporation into human immunodeficiency virus type 1 particles., J Virol, 69, 6873, 10.1128/JVI.69.11.6873-6879.1995

Hoshino, 2007, Vpr in plasma of HIV type 1-positive patients is correlated with the HIV type 1 RNA titers., AIDS Res Hum Retroviruses, 23, 391, 10.1089/aid.2006.0124

He, 1995, Human immunodeficiency virus type 1 viral protein R (Vpr) arrests cells in the G2 phase of the cell cycle by inhibiting p34cdc2 activity., J Virol, 69, 6705, 10.1128/JVI.69.11.6705-6711.1995

Jowett, 1995, The human immunodeficiency virus type 1 vpr gene arrests infected T cells in the G2 + M phase of the cell cycle., J Virol, 69, 6304, 10.1128/JVI.69.10.6304-6313.1995

Re, 1995, Human immunodeficiency virus type 1 Vpr arrests the cell cycle in G2 by inhibiting the activation of p34cdc2-cyclin B., J Virol, 69, 6859, 10.1128/JVI.69.11.6859-6864.1995

Sherman, 2002, HIV-1 Vpr displays natural protein-transducing properties: implications for viral pathogenesis., Virology, 302, 95, 10.1006/viro.2002.1576

Hrimech, 1999, Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) Vpr functions as an immediate-early protein during HIV-1 infection., J Virol, 73, 4101, 10.1128/JVI.73.5.4101-4109.1999

Poon, 1998, Cell cycle arrest by Vpr in HIV-1 virions and insensitivity to antiretroviral agents., Science, 281, 266, 10.1126/science.281.5374.266

Planelles, 1996, Vpr-induced cell cycle arrest is conserved among primate lentiviruses., J Virol, 70, 2516, 10.1128/JVI.70.4.2516-2524.1996

Stivahtis, 1997, Conservation and host specificity of Vpr-mediated cell cycle arrest suggest a fundamental role in primate lentivirus evolution and biology., J Virol, 71, 4331, 10.1128/JVI.71.6.4331-4338.1997

Zimmerman, 2006, Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces DNA replication stress in vitro and in vivo., J Virol, 80, 10407, 10.1128/JVI.01212-06

Roshal, 2003, Activation of the ATR-mediated DNA damage response by the HIV-1 viral protein R., J Biol Chem, 278, 25879, 10.1074/jbc.M303948200

Belzile, 2007, HIV-1 Vpr-mediated G2 arrest involves the DDB1-CUL4AVPRBP E3 ubiquitin ligase., PLoS Pathog, 3, e85, 10.1371/journal.ppat.0030085

DeHart, 2007, HIV-1 Vpr activates the G2 checkpoint through manipulation of the ubiquitin proteasome system., Virol J, 4, 57, 10.1186/1743-422X-4-57

Hrecka, 2007, Lentiviral Vpr usurps Cul4-DDB1[VprBP] E3 ubiquitin ligase to modulate cell cycle., Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 11778, 10.1073/pnas.0702102104

Le Rouzic, 2007, HIV1 Vpr arrests the cell cycle by recruiting DCAF1/VprBP, a receptor of the Cul4-DDB1 ubiquitin ligase., Cell Cycle, 6, 182, 10.4161/cc.6.2.3732

Schrofelbauer, 2007, HIV-1 Vpr function is mediated by interaction with the damage-specific DNA-binding protein DDB1., Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 4130, 10.1073/pnas.0610167104

Wen, 2007, The HIV1 protein Vpr acts to promote G2 cell cycle arrest by engaging a DDB1 and Cullin4A-containing ubiquitin ligase complex using VprBP/DCAF1 as an adaptor., J Biol Chem, 282, 27046, 10.1074/jbc.M703955200

Tan, 2007, DDB1 and Cul4A are required for human immunodeficiency virus type 1 Vpr-induced G2 arrest., J Virol, 81, 10822, 10.1128/JVI.01380-07

Gasser, 2005, The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor., Nature, 436, 1186, 10.1038/nature03884

Raulet, 2003, Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands., Nat Rev Immunol, 3, 781, 10.1038/nri1199

Lanier, 2005, NK cell recognition., Annu Rev Immunol, 23, 225, 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526

Ward, 2007, HIV modulates the expression of ligands important in triggering natural killer cell cytotoxic responses on infected primary T-cell blasts., Blood, 110, 1207, 10.1182/blood-2006-06-028175

Cerboni, 2007, Human immunodeficiency virus 1 Nef protein downmodulates the ligands of the activating receptor NKG2D and inhibits natural killer cell-mediated cytotoxicity., J Gen Virol, 88, 242, 10.1099/vir.0.82125-0

Fogli, 2008, Lysis of endogenously infected CD4+ T cell blasts by rIL-2 activated autologous natural killer cells from HIV-infected viremic individuals., PLoS Pathog, 4, e1000101, 10.1371/journal.ppat.1000101

Lahm, 1985, Characterization of recombinant human interleukin-2 with micromethods., J Chromatogr, 326, 357, 10.1016/S0021-9673(01)87461-6

Levesque, 2003, Vpu exerts a positive effect on HIV-1 infectivity by down-modulating CD4 receptor molecules at the surface of HIV-1-producing cells., J Biol Chem, 278, 28346, 10.1074/jbc.M300327200

Yao, 1995, Mutagenic analysis of human immunodeficiency virus type 1 Vpr: role of a predicted N-terminal alpha-helical structure in Vpr nuclear localization and virion incorporation., J Virol, 69, 7032, 10.1128/JVI.69.11.7032-7044.1995

Ao, 2004, Assessment of the role of the central DNA flap in human immunodeficiency virus type 1 replication by using a single-cycle replication system., J Virol, 78, 3170, 10.1128/JVI.78.6.3170-3177.2004

Adachi, 1986, Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone., J Virol, 59, 284, 10.1128/JVI.59.2.284-291.1986

Kobinger, 1998, Virion-targeted viral inactivation of human immunodeficiency virus type 1 by using Vpr fusion proteins., J Virol, 72, 5441, 10.1128/JVI.72.7.5441-5448.1998

Bonaparte, 2003, Inability of natural killer cells to destroy autologous HIV-infected T lymphocytes., AIDS, 17, 487, 10.1097/00002030-200303070-00003

Hickson, 2004, Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM., Cancer Res, 64, 9152, 10.1158/0008-5472.CAN-04-2727

Guadalupe, 2003, Severe CD4+ T-cell depletion in gut lymphoid tissue during primary human immunodeficiency virus type 1 infection and substantial delay in restoration following highly active antiretroviral therapy., J Virol, 77, 11708, 10.1128/JVI.77.21.11708-11717.2003

Li, 2005, Peak SIV replication in resting memory CD4+ T cells depletes gut lamina propria CD4+ T cells., Nature, 434, 1148, 10.1038/nature03513

Mattapallil, 2005, Massive infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection., Nature, 434, 1093, 10.1038/nature03501

Cohen, 1999, The selective downregulation of class I major histocompatibility complex proteins by HIV-1 protects HIV-infected cells from NK cells., Immunity, 10, 661, 10.1016/S1074-7613(00)80065-5

Eckstein, 2001, HIV-1 Vpr enhances viral burden by facilitating infection of tissue macrophages but not nondividing CD4+ T cells., J Exp Med, 194, 1407, 10.1084/jem.194.10.1407

Subbramanian, 1998, Human immunodeficiency virus type 1 Vpr is a positive regulator of viral transcription and infectivity in primary human macrophages., J Exp Med, 187, 1103, 10.1084/jem.187.7.1103

Alter, 2005, Sequential deregulation of NK-cell subset distribution and function starting in acute HIV-1 infection., Blood, 106, 3366, 10.1182/blood-2005-03-1100

Mavilio, 2003, Natural killer cells in HIV-1 infection: dichotomous effects of viremia on inhibitory and activating receptors and their functional correlates., Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 15011, 10.1073/pnas.2336091100

Mavilio, 2005, Characterization of CD56-/CD16+ natural killer (NK) cells: a highly dysfunctional NK subset expanded in HIV-infected viremic individuals., Proc Natl Acad Sci U S A, 102, 2886, 10.1073/pnas.0409872102

Groh, 2002, Tumour-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation., Nature, 419, 734, 10.1038/nature01112

Salih, 2003, Functional expression and release of ligands for the activating immunoreceptor NKG2D in leukemia., Blood, 102, 1389, 10.1182/blood-2003-01-0019

Oppenheim, 2005, Sustained localized expression of ligand for the activating NKG2D receptor impairs natural cytotoxicity in vivo and reduces tumor immunosurveillance., Nat Immunol, 6, 928, 10.1038/ni1239

Coudert, 2005, Altered NKG2D function in NK cells induced by chronic exposure to NKG2D ligand-expressing tumor cells., Blood, 106, 1711, 10.1182/blood-2005-03-0918

Salih, 2008, Soluble NKG2D ligands: prevalence, release, and functional impact., Front Biosci, 13, 3448, 10.2741/2939

Majumder, 2008, Infection with Vpr-positive human immunodeficiency virus type 1 impairs NK-cell function indirectly through cytokine dysregulation of infected target cells., J Virol, 82, 7189, 10.1128/JVI.01979-07

Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 115

1354-1363

Thông tin tác giả