Tocilizumab là gì? Các nghiên cứu khoa học về Tocilizumab

Định nghĩa và bản chất của tocilizumab

Tocilizumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp được “humanized” (IGG1), nhắm mục tiêu đến thụ thể interleukin‑6 (IL‑6R) nhằm ức chế đường truyền tín hiệu viêm qua IL‑6. Nó có thể liên kết với cả dạng hòa tan (sIL‑6R) và bám trên màng tế bào (mIL‑6R), ngăn chặn IL‑6 tác động lên tế bào đích.

Công nghệ nhân hóa kháng thể cho phép kết hợp vùng biến đổi (variable regions) nguồn chuột vào khung kháng thể người, giảm thiểu nguy cơ phản ứng miễn dịch chéo trong cơ thể bệnh nhân. Tên thương mại phổ biến gồm Actemra® và RoActemra®, thường được dùng trong điều trị bệnh viêm mạn tính nặng. [DrugBank]

Một số đặc điểm cơ bản của tocilizumab:

• Loại: Kháng thể đơn dòng IgG1 humanized
• Đích tác động: thụ thể IL‑6 dạng hòa tan và màng
• Tên thương mại: Actemra®, RoActemra®

Cơ chế tác dụng

Tocilizumab ức chế quá trình viêm bằng cách gắn vào các thụ thể IL‑6R, ngăn chặn IL‑6 kích thích tế bào thông qua các con đường JAK/STAT cũng như MAPK/NF‑κB. Kết quả là giảm biểu hiện các protein đáp ứng viêm như CRP (C-reactive protein) và fibrinogen.

IL‑6 thường tăng cao trong các tình trạng viêm nghiêm trọng, như viêm khớp dạng thấp, Hội chứng giải phóng cytokine (CRS), và COVID‑19 nặng. Tocilizumab làm giảm đáng kể các dấu hiệu lâm sàng nhờ hiệu ứng câu bẫy tín hiệu IL‑6 này. [NCBI – StatPearls]

Chỉ định lâm sàng chính

Tocilizumab được công nhận trong điều trị các bệnh tự miễn và viêm mạn tính sau:

• Viêm khớp dạng thấp (RA)
• Viêm khớp thiếu niên hệ thống (sJIA) và đa khớp (pJIA)
• Viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA)
• Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) sau liệu pháp CAR‑T
• COVID‑19 nặng kèm viêm hệ thống (dưới giấy phép cấp cứu)

Tại một số quốc gia, tocilizumab được sử dụng khẩn cấp trong COVID‑19 nặng để giảm nguy cơ tử vong và nhu cầu thở máy. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát vẫn đang được tiến hành để xác thực hiệu quả rõ ràng trong bối cảnh này. [DrugBank]

Dược động học và liều dùng

Tocilizumab có bán thải dài khoảng từ 8 đến 14 ngày khi dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Liều thường dùng là một lần mỗi 4 tuần hoặc theo hướng dẫn điều trị cụ thể từng bệnh lý, như RA hoặc sJIA.

Dược chất là kháng thể IgG1 có trọng lượng phân tử khoảng 148 kDa, được sản xuất từ tế bào dòng CHO (Chinese Hamster Ovary). Molecule gồm hai chuỗi nặng, hai chuỗi nhẹ liên kết qua cầu disulfide. Quá trình sản xuất và hiệu chuẩn kém có thể ảnh hưởng tới độ ổn định và hiệu quả lâm sàng. [FDA – Actemra Label]

Tác dụng phụ và cảnh báo an toàn

Tocilizumab, dù hiệu quả cao, có thể gây ra một số tác dụng ngoại ý từ nhẹ đến nghiêm trọng. Tác dụng phụ phổ biến bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhức đầu, tăng huyết áp, loét miệng, phát ban và tăng transaminase gan. Nhiều bệnh nhân ghi nhận tăng cholesterol toàn phần, LDL, HDL sau 6 tuần điều trị.

Cần theo dõi thường xuyên:

• Xét nghiệm công thức máu – nguy cơ giảm bạch cầu trung tính
• Xét nghiệm men gan ALT, AST – cảnh báo tổn thương gan
• Xét nghiệm lipid máu – theo dõi tăng cholesterol
• Xét nghiệm TB nếu có nguy cơ tiền ẩn (screening trước điều trị)

Một số cảnh báo nghiêm trọng do FDA công bố:

Biến chứng	Mô tả
Nhiễm trùng nghiêm trọng	Nguy cơ tăng nhiễm lao, viêm phổi, nấm
Thủng tiêu hóa	Gặp trong bệnh nhân có bệnh lý nền viêm ruột
Ảnh hưởng gan	Tăng ALT/AST vượt 5 lần giới hạn bình thường
Giảm hiệu quả thuốc khác	Do IL‑6 ảnh hưởng hệ enzyme CYP450

[FDA Actemra Label]

Hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng

Trong điều trị viêm khớp dạng thấp (RA), nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) cho thấy tocilizumab cải thiện đáng kể điểm ACR20/50/70, giảm tổn thương khớp trên X-quang, cải thiện chỉ số HAQ. Tocilizumab hiệu quả cả khi dùng đơn độc hoặc phối hợp methotrexate.

Nghiên cứu SAMURAI và LITHE (NEJM) ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân không tiến triển tổn thương khớp là 56% với tocilizumab so với 21% nhóm giả dược sau 52 tuần. Tỉ lệ đáp ứng ACR50 cao hơn rõ rệt (43% vs 13%). [NEJM]

Trong COVID‑19 nặng, nhiều nghiên cứu quan sát đa trung tâm cho thấy tocilizumab giúp giảm tỷ lệ tử vong và nhu cầu thở máy. Một meta-analysis của WHO REACT Working Group (Lancet 2021) kết luận tocilizumab giúp giảm 13% nguy cơ tử vong trong nhóm bệnh nhân nặng cần oxy hỗ trợ hoặc ICU. [The Lancet]

Cơ chế mới và hướng nghiên cứu tương lai

Tocilizumab đang được nghiên cứu mở rộng cho các bệnh hệ thống như xơ cứng bì tiến triển (systemic sclerosis), bệnh thần kinh thị giác – tủy (neuromyelitis optica), bệnh mắt Graves (thyroid eye disease), và viêm mạch Behçet. Các thử nghiệm giai đoạn 2–3 đang được tiến hành tại châu Âu và Hoa Kỳ.

Tác động ức chế IL‑6R cũng được đánh giá trong điều trị:

• Ung thư liên quan viêm mạn tính (colorectal, hepatocellular)
• Suy tim có IL‑6 tăng cao (HFpEF)
• Biến chứng ghép tạng (GvHD cấp tính)

[ClinicalTrials.gov]

Song song, nhiều hãng dược phát triển thuốc biosimilar như Tofidence, Tyenne nhằm giảm chi phí điều trị. Các biosimilar này đã được EMA và FDA chấp thuận với kết quả tương đương dược lực học và hiệu quả lâm sàng so với thuốc gốc. [FDA Biosimilar Info]

Tài liệu tham khảo

1. FDA Label – Tocilizumab (Actemra). https://www.accessdata.fda.gov
2. StatPearls – NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570644/
3. DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB06273
4. The Lancet – REACT Working Group. https://www.thelancet.com
5. NEJM – LITHE study. https://www.nejm.org
6. ClinicalTrials.gov – Tocilizumab. https://clinicaltrials.gov
7. FDA – Biosimilar Product Information. https://www.fda.gov