Thuốc sinh học điều chỉnh bệnh (biological disease-modifying antirheumatic drugs, viết tắt là bDMARDs) là nhóm dược phẩm sinh học phân tử lớn được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp nhằm nhắm trúng đích các thành phần chuyên biệt của hệ thống miễn dịch như cytokine gây viêm, tế bào lympho B hoặc các phân tử đồng kích thích tế bào T. Nhóm thuốc này có khả năng làm chậm hoặc ngừng hẳn tiến trình phá hủy cấu trúc sụn và xương dưới sụn, cải thiện chất lượng sống và ngăn ngừa nguy cơ tàn phế ở bệnh nhân mắc các bệnh lý viêm khớp tự miễn mạn tính. Bài viết này trình bày toàn diện về bản chất dược lý, phân loại cơ chế tác động, phác đồ phối hợp lâm sàng theo hướng dẫn quốc tế và quy trình sàng lọc an toàn tại Việt Nam.
Bản chất khoa học và vị trí của thuốc sinh học điều chỉnh bệnh
Trong chuyên khoa cơ xương khớp và miễn dịch lâm sàng, các thuốc điều chỉnh bệnh (DMARDs) đóng vai trò nền tảng trong việc kiểm soát các bệnh lý tự miễn như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vảy nến. Khác với các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) hoặc glucocorticoid chỉ có tác dụng ức chế triệu chứng sưng đau tạm thời mà không ngăn chặn được biến dạng khớp, các thuốc DMARDs tác động trực tiếp vào cơ chế bệnh sinh miễn dịch để bảo tồn cấu trúc khớp lâu dài.
Về mặt cấu trúc phân tử, các thuốc DMARDs tổng hợp thông thường (csDMARDs) như methotrexate, sulfasalazine hoặc leflunomide là những phân tử nhỏ có nguồn gốc hóa dược, ức chế miễn dịch qua các con đường chuyển hóa nội bào tương đối rộng. Ngược lại, bDMARDs là các phân tử protein phức tạp có kích thước lớn, thường là kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ người (human), kháng thể khảm (chimeric) hoặc protein hòa tan dung hợp với đoạn Fc của kháng thể IgG. Nhờ công nghệ sinh học phân tử hiện đại, bDMARDs có độ chọn lọc và ái lực liên kết cực cao với các đích phân tử ngoại bào, giúp nâng cao rõ rệt hiệu quả kiểm soát hoạt tính bệnh và làm chậm tiến trình tổn thương khớp so với các liệu pháp truyền thống.
Cơ chế tác động và phân loại các nhóm bDMARDs chính
Theo đánh giá chuyên sâu của Smolen, Aletaha và McInnes (2016) trên tạp chí The Lancet, dựa trên cơ chế phân tử đích, các thuốc sinh học điều chỉnh bệnh trong điều trị viêm khớp tự miễn được phân chia thành bốn nhóm lớn:
1. Nhóm ức chế yếu tố hoại tử u (TNF-alpha inhibitors)
Yếu tố hoại tử u alpha (TNF-alpha) là một cytokine tiền viêm giữ vai trò then chốt trong chuỗi phản ứng viêm màng hoạt dịch khớp, kích thích đại thực bào tiết ra các cytokine thứ cấp và thúc đẩy các hủy cốt bào phá hủy xương. Nhóm thuốc ức chế TNF-alpha là phân lớp bDMARDs đầu tiên và được sử dụng rộng rãi nhất trên lâm sàng. Nhóm này bao gồm năm hoạt chất chủ yếu (Smolen, Aletaha và McInnes, 2016):
- Infliximab: Kháng thể đơn dòng khảm chuột - người (chimeric IgG1) gắn đặc hiệu với cả dạng hòa tan và dạng gắn màng của TNF-alpha, ức chế khả năng liên kết của cytokine này với thụ thể trên màng tế bào.
- Adalimumab: Kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ người (human IgG1) nhắm trúng đích TNF-alpha với tính sinh miễn dịch thấp hơn.
- Etanercept: Protein dung hợp tái tổ hợp cấu tạo từ phần ngoại bào của thụ thể TNF người gắn với đoạn Fc của IgG1, đóng vai trò như một thụ thể mồi bẫy hòa tan để bắt giữ các phân tử TNF tự do.
- Golimumab: Kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ người có ái lực rất cao với TNF-alpha.
- Certolizumab pegol: Đoạn kháng thể Fab' nhân hóa (humanized Fab' fragment) gắn kết với chuỗi polyethylene glycol (PEGylation), giúp kéo dài thời gian bán thải sinh học trong huyết tương mà không chứa đoạn Fc, hạn chế hiện tượng độc tế bào phụ thuộc bổ thể.
2. Nhóm ức chế thụ thể Interleukin-6 (IL-6 receptor inhibitors)
Interleukin-6 là một cytokine đa chức năng do tế bào lympho T, đại thực bào và tế bào bao hoạt dịch tiết ra. Interleukin-6 chịu trách nhiệm kích thích tế bào gan tăng tổng hợp các protein phản ứng giai đoạn cấp như protein phản ứng C (CRP), kích hoạt hủy cốt bào và gây ra các triệu chứng toàn thân như sốt, mệt mỏi, thiếu máu mạn tính. Đại diện tiêu biểu của nhóm này là tocilizumab và sarilumab (Smolen, Aletaha và McInnes, 2016). Tocilizumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp từ người gắn đặc hiệu vào cả thụ thể hòa tan và thụ thể gắn màng của IL-6, ngăn chặn quá trình truyền tín hiệu qua con đường chuyển tiếp và con đường cổ điển, giúp giảm nhanh các chỉ số viêm huyết thanh.
3. Nhóm ức chế đồng kích thích tế bào T (T-cell co-stimulation inhibitor)
Sự kích hoạt hoàn chỉnh của tế bào lympho T tự phản ứng đòi hỏi hai tín hiệu độc lập: tín hiệu thứ nhất thông qua sự nhận diện phức hợp kháng nguyên - MHC bởi thụ thể tế bào T, và tín hiệu thứ hai là tín hiệu đồng kích thích thông qua sự gắn kết giữa phân tử CD80 hoặc CD86 trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên với phân tử CD28 trên màng tế bào T. Abatacept là một protein dung hợp hòa tan bao gồm phần gắn kết ngoại bào của kháng nguyên liên kết lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4) nối với đoạn Fc của IgG1 người (Smolen, Aletaha và McInnes, 2016). Abatacept liên kết với ái lực cao vào CD80 và CD86, ngăn cản tín hiệu kích hoạt thứ hai qua CD28, từ đó ức chế có hồi phục sự tăng sinh và giải phóng cytokine của tế bào lympho T.
4. Nhóm làm suy giảm tế bào lympho B (B-cell depleting agent)
Tế bào lympho B tham gia vào bệnh sinh viêm khớp dạng thấp thông qua việc trình diện kháng nguyên cho tế bào T, sản xuất các tự kháng thể đặc hiệu như yếu tố dạng thấp (RF) và kháng thể kháng peptide citrulline hóa vòng (anti-CCP), đồng thời tiết ra các cytokine gây viêm. Rituximab là một kháng thể đơn dòng chimeric nhắm chọn lọc vào kháng nguyên xuyên màng CD20 hiện diện trên bề mặt các tế bào tiền lympho B và lympho B trưởng thành (Smolen, Aletaha và McInnes, 2016). Sự gắn kết của rituximab kích hoạt các cơ chế độc tế bào phụ thuộc bổ thể, độc tế bào phụ thuộc kháng thể và gây chết rụng tế bào, làm suy giảm quần thể tế bào lympho B trong hệ tuần hoàn trong nhiều tháng.
So sánh các phân lớp thuốc DMARD trong điều trị cơ xương khớp
Hệ thống phân loại quốc tế hiện nay chia các thuốc điều chỉnh bệnh thành nhiều phân lớp dựa trên nguồn gốc sản xuất và cơ chế tác động dược lý:
| Phân lớp thuốc | Bản chất dược lý | Đích tác động | Thuốc đại diện | Đường dùng |
|---|---|---|---|---|
| csDMARDs (Tổng hợp thông thường) |
Phân tử nhỏ tổng hợp hóa dược | Nhiều con đường chuyển hóa nội bào tế bào miễn dịch | Methotrexate, Sulfasalazine, Leflunomide | Uống, tiêm dưới da |
| bDMARDs (Sinh học gốc) |
Protein phân tử lớn tái tổ hợp | Cytokine ngoại bào (TNF-alpha, IL-6), thụ thể màng (CD20, CTLA-4) | Infliximab, Adalimumab, Tocilizumab, Abatacept, Rituximab | Tiêm dưới da, truyền tĩnh mạch |
| tsDMARDs (Tổng hợp nhắm trúng đích) |
Phân tử nhỏ tổng hợp hóa dược | Enzym nội bào Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) | Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib | Uống |
| bsDMARDs (Sinh học tương tự) |
Protein tái tổ hợp tương đương cao với bDMARD gốc | Tương tự thuốc sinh học gốc tham chiếu | Biosimilar của Adalimumab, Infliximab, Etanercept | Tiêm dưới da, truyền tĩnh mạch |
Chiến lược chỉ định lâm sàng và phối hợp thuốc (Treat-to-Target)
Chiến lược điều trị hiện đại theo mục tiêu (Treat-to-Target) trong các bệnh viêm khớp tự miễn đòi hỏi việc theo dõi chặt chẽ hoạt tính bệnh và điều chỉnh thuốc liên tục nhằm đạt trạng thái lui bệnh hoặc hoạt tính bệnh tối thiểu.
1. Thời điểm chỉ định bDMARDs và các yếu tố tiên lượng xấu
Theo khuyến cáo cập nhật của Liên đoàn Châu Âu chống Viêm khớp EULAR (Smolen và cs., 2020), chiến lược ban đầu luôn bắt đầu bằng đơn trị liệu hoặc kết hợp các thuốc csDMARDs, trong đó methotrexate là thuốc mỏ neo nền tảng. Nếu bệnh nhân không đạt được mục tiêu cải thiện hoạt tính bệnh sau 3 tháng hoặc không đạt lui bệnh sau 6 tháng điều trị với liều tối ưu của csDMARDs, việc phân tầng nguy cơ dựa trên các yếu tố tiên lượng xấu là bắt buộc.
Các yếu tố tiên lượng xấu bao gồm: hoạt tính bệnh duy trì ở mức cao dai dẳng, xuất hiện sớm các tổn thương xói mòn hủy hoại xương trên phim chụp X-quang, nồng độ tự kháng thể RF hoặc anti-CCP trong huyết thanh dương tính cao, hoặc đã thất bại với ít nhất hai thuốc csDMARDs khác nhau. Khi có sự hiện diện của các yếu tố tiên lượng xấu này, các chuyên gia khuyến cáo cần bổ sung ngay một thuốc sinh học bDMARD hoặc thuốc nhắm trúng đích tsDMARD vào phác đồ (Smolen và cs., 2020).
2. Ưu thế của liệu pháp phối hợp với Methotrexate
Theo Hướng dẫn điều trị viêm khớp dạng thấp năm 2021 của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR), việc kết hợp bDMARD với methotrexate được ưu tiên lựa chọn hơn (khuyến cáo có điều kiện) so với việc sử dụng bDMARD đơn trị liệu (Fraenkel và cs., 2021). Cơ sở khoa học của khuyến cáo này bắt nguồn từ hai lợi ích phối hợp:
- Hiệu ứng cộng hưởng lâm sàng: Methotrexate tăng cường hiệu quả ức chế viêm thông qua con đường tích tụ adenosine ngoại bào, kết hợp với cơ chế trung hòa cytokine chọn lọc của thuốc sinh học giúp nâng cao đáng kể tỷ lệ đáp ứng lâm sàng ACR50 và ACR70.
- Hạn chế kháng thể kháng thuốc: Vì bDMARDs là các protein ngoại lai, hệ miễn dịch của bệnh nhân có thể sinh ra các kháng thể kháng thuốc (anti-drug antibodies, viết tắt là ADAs). Sự hình thành ADAs làm trung hòa tác dụng của thuốc và thúc đẩy thanh thải thuốc nhanh chóng khỏi tuần hoàn. Sử dụng đồng thời methotrexate có tác dụng ức chế miễn dịch dịch thể, ngăn chặn sự sinh kháng thể kháng thuốc, từ đó duy trì nồng độ thuốc sinh học ổn định trong máu qua thời gian dài (Fraenkel và cs., 2021).
3. Chiến lược giảm liều khi lui bệnh bền vững
Khi bệnh nhân đã đạt được tình trạng lui bệnh lâm sàng bền vững trong khoảng thời gian tối thiểu 6 tháng (sau khi đã ngừng hoàn toàn glucocorticoid), việc duy trì liều cao liên tục có thể dẫn đến lãng phí chi phí kinh tế và tăng nguy cơ nhiễm trùng không cần thiết. Theo khuyến cáo của EULAR (Smolen và cs., 2020), bác sĩ điều trị có thể cân nhắc chiến lược giảm liều dần dần (tapering) bDMARDs bằng cách kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc hoặc giảm nồng độ mỗi liều. Nguyên tắc cốt lõi là không được ngừng thuốc đột ngột, vì tỷ lệ bùng phát tái phát hoạt tính bệnh sau khi ngưng hoàn toàn bDMARDs là rất cao.
Hồ sơ an toàn, tác dụng không mong muốn và quản lý rủi ro
1. Nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng
Vì cơ chế tác động cốt lõi của bDMARDs là phong bế các chốt kiểm soát quan trọng của phản ứng miễn dịch bảo vệ cơ thể, nguy cơ nhiễm trùng cơ hội là mối quan ngại an toàn hàng đầu trên thực tế lâm sàng.
Trong công trình tổng quan hệ thống và phân tích gộp được công bố trên The Lancet bởi Singh và cộng sự (2015), các tác giả đã phân tích dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng và rút ra kết luận quan trọng: Việc sử dụng các thuốc bDMARDs ở liều chuẩn làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng so với các thuốc csDMARDs thông thường, với tỷ số chênh gộp OR đạt 1,31 (khoảng tin cậy 95%: 1,09 đến 1,58). Mức tăng này tương ứng với ước tính khoảng 6 trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng phát sinh thêm trên mỗi 1.000 bệnh nhân được điều trị bằng bDMARDs trong vòng một năm (Singh và cs., 2015). Các nhiễm trùng nghiêm trọng thường gặp bao gồm viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, nhiễm trùng mô mềm, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn huyết.
2. Quy trình sàng lọc bắt buộc tại Việt Nam
Tại Việt Nam, do đặc thù dịch tễ học có tỷ lệ nhiễm lao tiềm ẩn và lưu hành virus viêm gan rất cao trong cộng đồng, việc sử dụng các chất ức chế miễn dịch sinh học đòi hỏi quy trình sàng lọc tiền khởi trị cực kỳ nghiêm ngặt.
Theo Quyết định số 361/QĐ-BYT ngày 25/01/2014 của Bộ Y tế ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương khớp, trước khi bắt đầu phác đồ điều trị với bất kỳ thuốc sinh học nào, người bệnh bắt buộc phải thực hiện các xét nghiệm tầm soát chuyên sâu sau (Bộ Y tế, 2014):
- Sàng lọc bệnh lao: Chụp X-quang tim phổi thẳng để loại trừ lao phổi tiến triển; thực hiện phản ứng phân tích da Mantoux hoặc xét nghiệm giải phóng interferon-gamma (IGRA như QuantiFERON-TB Gold). Nếu phát hiện lao tiềm ẩn, bệnh nhân bắt buộc phải được điều trị dự phòng bằng isoniazid tối thiểu 1 tháng trước khi bắt đầu liều thuốc sinh học đầu tiên và tiếp tục đủ liệu trình dự phòng lao theo phác đồ của Chương trình Chống lao Quốc gia.
- Sàng lọc viêm gan virus: Xét nghiệm kháng nguyên bề mặt HBsAg, kháng thể anti-HBs, kháng thể anti-HBc đối với virus viêm gan B và xét nghiệm anti-HCV đối với virus viêm gan C. Bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan B mạn tính cần được phối hợp chuyên khoa truyền nhiễm để điều trị thuốc kháng virus dự phòng tái bùng phát tế bào gan.
- Đánh giá tình trạng tim mạch và nhiễm trùng tiềm ẩn: Tầm soát các ổ nhiễm trùng mạn tính vùng răng hàm mặt, tai mũi họng; đánh giá mức độ suy tim vì các thuốc nhóm kháng TNF-alpha bị chống chỉ định ở bệnh nhân suy tim sung huyết độ III hoặc IV theo phân loại NYHA.
Thuốc sinh học tương tự (Biosimilar DMARDs)
Chi phí điều trị đắt đỏ là rào cản lớn nhất ngăn bệnh nhân tiếp cận với các liệu pháp bDMARDs gốc. Sự hết hạn bảo hộ bằng sáng chế của các thuốc sinh học tiên phong đã mở đường cho sự phát triển của thuốc sinh học tương tự (bsDMARDs).
Thuốc sinh học tương tự không phải là thuốc gốc generic thông thường, do các protein sinh học không thể sao chép đồng nhất tuyệt đối như các phân tử hóa dược đơn giản. bsDMARDs là các sản phẩm sinh học được chứng minh thông qua các thử nghiệm so sánh phân tích hóa lý, tiền lâm sàng và lâm sàng ngặt nghèo là có tính tương đương cao về cấu trúc, độ tinh khiết, hoạt tính sinh học, dược động học, tính an toàn và hiệu quả điều trị so với thuốc sinh học gốc tham chiếu. Sự ra đời của các bsDMARDs đối với adalimumab, infliximab hay etanercept đã làm giảm đáng kể chi phí điều trị y tế, mở rộng cơ hội tiếp cận công nghệ điều trị tiên tiến cho đông đảo bệnh nhân tại các quốc gia đang phát triển.
Thách thức kỹ thuật và xu hướng cá thể hóa điều trị
Mặc dù bDMARDs đã thay đổi hoàn toàn cục diện điều trị các bệnh lý tự miễn khớp, thực tế lâm sàng vẫn đối mặt với tỷ lệ khoảng một phần ba bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với thuốc sinh học đầu tiên. Việc chuyển đổi linh hoạt giữa các nhóm bDMARDs có cơ chế tác động khác nhau hoặc chuyển sang nhóm ức chế phân tử nhỏ tsDMARDs là giải pháp thường quy.
Xu hướng phát triển hiện nay đang hướng tới việc phát hiện các dấu ấn sinh học phân tử (biomarkers) trong máu hoặc trong mẫu sinh thiết màng hoạt dịch khớp để dự đoán khả năng đáp ứng điều trị của từng cá thể bệnh nhân. Tiếp cận y học chính xác này giúp các bác sĩ lựa chọn đúng nhóm thuốc sinh học đích ngay từ đầu, rút ngắn thời gian thử sai, tối ưu hóa tỷ lệ lui bệnh và giảm thiểu tối đa các tác dụng phụ cho người bệnh.