Thụ thể h1 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về thụ thể histamin H1

Thụ thể histamin H1 (H1 receptor) là một phân tử protein thuộc họ thụ thể liên kết với protein G (G protein-coupled receptors - GPCRs). Đây là một trong bốn loại thụ thể histamin được xác định ở người: H1, H2, H3 và H4. Mỗi loại có chức năng sinh học riêng biệt, trong đó thụ thể H1 chủ yếu liên quan đến các phản ứng dị ứng, viêm cấp tính và dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh trung ương.

Thụ thể H1 được kích hoạt bởi histamin – một amin sinh học có nguồn gốc từ histidin – được giải phóng bởi dưỡng bào, bạch cầu ưa base và các tế bào khác trong các tình huống viêm hoặc dị ứng. Sau khi histamin gắn vào thụ thể H1, nó gây ra một loạt các hiệu ứng sinh học như co thắt cơ trơn, giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch và kích thích đầu mút thần kinh cảm giác.

Trong lâm sàng, các biểu hiện như hắt hơi, ngứa, nổi mề đay, đỏ da hoặc phù đều có thể bắt nguồn từ hoạt hóa thụ thể H1. Do đó, H1 receptor là đích tác dụng chính của các thuốc kháng histamin được sử dụng phổ biến trong điều trị dị ứng và viêm mũi dị ứng.

Cấu trúc phân tử của thụ thể H1

Thụ thể H1 được cấu trúc từ một chuỗi acid amin dài khoảng 487 amino acid, mã hóa bởi gen HRH1 nằm trên nhiễm sắc thể 3p25. Cấu trúc này tạo thành bảy vùng xuyên màng (transmembrane domains) – đặc trưng của họ thụ thể GPCRs – giúp thụ thể định vị xuyên qua màng tế bào và truyền tín hiệu vào trong tế bào.

Vào năm 2011, cấu trúc tinh thể ba chiều đầu tiên của thụ thể H1 người đã được giải mã với độ phân giải 3.1 Å nhờ phương pháp tinh thể học tia X. Công trình này được công bố trên tạp chí Nature và đăng tải tại cơ sở dữ liệu cấu trúc protein RCSB PDB - 3RZE. Việc xác định cấu trúc không gian giúp hiểu rõ vị trí gắn thuốc kháng histamin, mở ra khả năng thiết kế thuốc chọn lọc và hiệu quả hơn.

Dưới đây là bảng thể hiện một số đặc điểm cấu trúc chính của thụ thể H1:

Đặc điểm	Chi tiết
Loại protein	GPCR - thụ thể liên kết với protein G
Vị trí gen	Nhiễm sắc thể 3p25
Số acid amin	Khoảng 487
Cấu trúc xuyên màng	7 vùng xuyên màng α-helix

Cơ chế hoạt động của thụ thể H1

Khi histamin được giải phóng và gắn vào thụ thể H1, một chuỗi phản ứng tín hiệu nội bào bắt đầu. Thụ thể H1 liên kết với protein G loại G_q/11, dẫn đến kích hoạt enzym phospholipase C (PLC). PLC sau đó thủy phân phân tử phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP₂) thành hai phân tử tín hiệu thứ cấp là inositol trisphosphate (IP₃) và diacylglycerol (DAG).

IP₃ giúp giải phóng ion Ca²⁺ từ lưới nội chất, tăng nồng độ Ca²⁺ nội bào. Đồng thời, DAG hoạt hóa protein kinase C (PKC), từ đó kích hoạt nhiều con đường tín hiệu khác liên quan đến viêm, co cơ, và biểu hiện gen. Công thức chính của phản ứng này như sau:

$PIP_2 \xrightarrow{PLC} IP_3 + DAG$

Các bước chính trong chuỗi tín hiệu này gồm:

1. Gắn histamin vào thụ thể H1
2. Kích hoạt G_q protein
3. Hoạt hóa PLC
4. Sản xuất IP₃ và DAG
5. Giải phóng Ca²⁺ nội bào và hoạt hóa PKC

Phân bố của thụ thể H1 trong cơ thể

Thụ thể H1 không chỉ tập trung tại một mô cụ thể mà có mặt rộng rãi trên nhiều loại tế bào và mô khác nhau, đảm nhận nhiều chức năng khác nhau tùy thuộc vào vị trí biểu hiện. Dưới đây là một số vị trí phân bố chính:

• Tế bào nội mô mạch máu: Gây giãn mạch và tăng tính thấm mao mạch, dẫn đến hiện tượng phù, đỏ và ngứa
• Cơ trơn phế quản, tử cung, ruột: Gây co thắt cơ trơn, biểu hiện bằng khó thở, đau bụng hoặc co tử cung
• Dây thần kinh cảm giác: Truyền tín hiệu đau, ngứa, làm tăng đáp ứng cảm giác
• Não bộ: Liên quan đến điều hòa giấc ngủ, nhận thức và hành vi

Ở hệ hô hấp, thụ thể H1 gây co thắt cơ trơn khí quản – một trong những nguyên nhân chính trong cơ chế của cơn hen dị ứng. Ở da, hoạt hóa H1 dẫn đến giãn mạch, phù nề và nổi mề đay. Trong hệ thần kinh trung ương, H1 tham gia vào cơ chế thức tỉnh và kiểm soát chu kỳ ngủ-thức.

Vai trò sinh lý và bệnh lý của thụ thể H1

Thụ thể H1 đóng vai trò trung tâm trong điều hòa nhiều phản ứng sinh lý bình thường và phản ứng bệnh lý, đặc biệt là dị ứng. Khi histamin được giải phóng từ các dưỡng bào và gắn vào H1 receptor, hàng loạt hiện tượng xảy ra trong thời gian ngắn như ngứa, nổi mẩn đỏ, viêm và co cơ trơn. Đây là cơ chế chủ đạo đứng sau phần lớn các phản ứng dị ứng tức thì.

Về sinh lý, H1 tham gia vào cơ chế điều hòa chu kỳ ngủ-thức trong hệ thần kinh trung ương, giãn mạch tại hệ tim mạch và kiểm soát nhu động ruột tại hệ tiêu hóa. Tuy nhiên, khi bị hoạt hóa quá mức, thụ thể H1 có thể gây ra các tình trạng bệnh lý sau:

• Viêm mũi dị ứng theo mùa (hay còn gọi là sốt cỏ khô)
• Nổi mề đay cấp tính hoặc mãn tính
• Phù Quincke (phù mạch)
• Hen phế quản do dị ứng
• Viêm kết mạc dị ứng

Các biểu hiện trên xuất phát từ ba tác dụng chủ yếu khi H1 bị kích hoạt:

1. Giãn mạch và tăng tính thấm mạch máu
2. Kích thích đầu mút thần kinh cảm giác gây ngứa
3. Co cơ trơn đường hô hấp và tiêu hóa

Ở bệnh nhân hen phế quản, histamin qua trung gian thụ thể H1 làm hẹp đường thở, góp phần vào cơn khó thở cấp. Trong các phản ứng dị ứng nghiêm trọng như sốc phản vệ, vai trò của H1 kết hợp với các thụ thể khác tạo ra hậu quả nguy hiểm đến tính mạng.

Thuốc kháng histamin H1 và ứng dụng lâm sàng

Các thuốc kháng histamin H1 là một trong những nhóm thuốc phổ biến nhất được kê đơn để điều trị các bệnh dị ứng. Các thuốc này ngăn chặn histamin gắn vào H1 receptor, từ đó làm giảm triệu chứng do hoạt hóa thụ thể này gây ra. Dựa trên đặc điểm dược lý và tác dụng phụ, nhóm thuốc này được chia thành hai thế hệ:

Kháng histamin H1 thế hệ thứ nhất: Gồm các thuốc như diphenhydramine, hydroxyzine, chlorpheniramine. Chúng có thể đi qua hàng rào máu não và gắn vào thụ thể H1 trong não, do đó thường gây buồn ngủ, chóng mặt và giảm sự tỉnh táo. Nhờ tác dụng an thần này, một số thuốc còn được sử dụng như thuốc ngủ ngắn hạn hoặc chống say tàu xe.

Kháng histamin H1 thế hệ thứ hai: Bao gồm loratadine, cetirizine, fexofenadine. Những thuốc này có ái lực chọn lọc với thụ thể H1 ngoại vi và ít thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, do đó không gây buồn ngủ. Chúng là lựa chọn ưu tiên để điều trị viêm mũi dị ứng, nổi mề đay và các bệnh dị ứng mãn tính.

Dưới đây là bảng so sánh hai thế hệ thuốc kháng histamin:

Tiêu chí	Thế hệ 1	Thế hệ 2
Gây buồn ngủ	Có	Ít hoặc không
Qua hàng rào máu não	Dễ dàng	Hạn chế
Chỉ định	Ngắn hạn, cấp tính, an thần	Dị ứng mạn tính, ít tác dụng phụ
Ví dụ	Diphenhydramine, hydroxyzine	Loratadine, fexofenadine

Thông tin chi tiết về nhóm thuốc này có thể tìm thấy tại NCBI - StatPearls: Antihistamines.

Thụ thể H1 và hệ thần kinh trung ương

Trong não bộ, thụ thể H1 được biểu hiện ở nhiều vùng khác nhau như vùng dưới đồi (hypothalamus), vùng hải mã (hippocampus) và chất xám vỏ não. Nó chịu trách nhiệm điều hòa sự tỉnh táo, nhận thức và cảm xúc. Histamin tại não là một chất dẫn truyền thần kinh kích thích, và sự hoạt hóa H1 là điều kiện cần để duy trì trạng thái tỉnh táo.

Sự ức chế thụ thể H1 trong hệ thần kinh trung ương dẫn đến buồn ngủ, giảm sự tỉnh táo và phản xạ thần kinh. Đây là lý do tại sao các thuốc kháng H1 thế hệ đầu được sử dụng làm thuốc ngủ hoặc chống nôn do say tàu xe. Tuy nhiên, ở một số trường hợp đặc biệt, ức chế H1 trong não cũng có thể gây rối loạn tâm thần nhẹ, đặc biệt ở người cao tuổi.

Nghiên cứu chuyên sâu tại ScienceDirect - Histamine and sleep-wake regulation cho thấy vai trò điều hòa giấc ngủ sâu của histamin thông qua thụ thể H1. Khi mức histamin giảm vào ban đêm, H1 receptor giảm hoạt động, cho phép cơ thể vào trạng thái ngủ sâu hơn.

Nghiên cứu hiện tại và hướng phát triển mới

Trong thập kỷ qua, các nghiên cứu về thụ thể H1 không chỉ giới hạn ở lĩnh vực dị ứng, mà còn mở rộng sang lĩnh vực ung thư, miễn dịch và thần kinh học. Các nhà khoa học đang khám phá khả năng thụ thể H1 tham gia vào điều hòa vi môi trường khối u, kích thích sự xâm lấn và tăng sinh tế bào ung thư trong một số loại ung thư như ung thư vú, dạ dày và đại trực tràng.

Một số chất đối kháng H1 thế hệ mới đang được nghiên cứu như chất điều hòa miễn dịch nhẹ hoặc tác nhân hỗ trợ điều trị kết hợp với hóa trị. Ngoài ra, H1 còn được xem xét như một mục tiêu trong điều trị các bệnh thần kinh như Alzheimer và Parkinson do vai trò của nó trong dẫn truyền thần kinh và viêm thần kinh.

Hiện tại, một số hướng nghiên cứu chính bao gồm:

• Tối ưu hóa thuốc kháng H1 có chọn lọc mô đặc hiệu
• Tích hợp thuốc kháng H1 vào chiến lược điều trị ung thư
• Ứng dụng thuốc kháng H1 trong kiểm soát viêm thần kinh và mất trí

Một số công trình nghiên cứu đáng chú ý được công bố trên PubMed - Histamine H1 receptor signaling in disease, cho thấy vai trò mở rộng của thụ thể H1 ngoài dị ứng truyền thống.

Tài liệu tham khảo

1. RCSB Protein Data Bank: Structure of human H1 receptor
2. StatPearls: Antihistamines
3. NCBI Gene: HRH1
4. PubMed: Histamine H1 receptor signaling in disease
5. ScienceDirect: Histamine and sleep-wake regulation